よむ、つかう、まなぶ。
資料１－２ アロチノロール塩酸塩製剤におけるN-ニトロソアロチノロールの検出及び発がんリスクに関する評価報告書［434KB］ (3 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_55113.html |
| 出典情報 | 薬事審議会 医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和6年度第11回 3／25）《厚生労働省》 |
ページ画像
ダウンロードした画像を利用する際は「出典情報」を明記してください。
低解像度画像をダウンロード
プレーンテキスト
資料テキストはコンピュータによる自動処理で生成されており、完全に資料と一致しない場合があります。
テキストをコピーしてご利用いただく際は資料と付け合わせてご確認ください。
5mg錠：480ppm×（0.6/5（原薬に対する添加剤混合比））×（400.53（N-ニトロソアロチノロール分
子量）/43.99（亜硝酸イオン式量））= 524 ppm
10mg錠：480ppm×（0.6/10（原薬に対する添加剤混合比））×（400.53（N-ニトロソアロチノロール
分子量）/43.99（亜硝酸イオン式量））= 262 ppm
この結果を踏まえ、成分量の多い他の添加剤も含めて、種々の添加剤と原薬を混合し、開放系及び密
閉条件で加熱した結果、原薬、ベントナイト及び乳糖水和物を混合した場合に、密閉条件でN-ニトロソ
アロチノロールが顕著に増加すること、それ以外の添加剤では開放系の場合にN-ニトロソアロチノロー
ルが若干増加することがわかりました。そこで、亜硝酸含有量が低いベントナイトを入手し、同様の検
討を行ったところ、N-ニトロソアロチノロールの増加はほとんど認められませんでした。さらに、ラボ
スケールにて変更前後のベントナイトを用いた製剤を試製し、苛酷条件下で保存したところ、変更前の
ベントナイトを用いた製剤はN-ニトロソアロチノロールが顕著に増加したことに対し、変更後のベント
ナイトを用いた製剤はN-ニトロソアロチノロールの増加が認められないことが判明しました。
以上の結果から、本剤におけるN-ニトロソアロチノロールは、主にベントナイト中の亜硝酸等と原薬
の反応により生成したと考えられました。
本件の分析と並行してN-ニトロソアロチノロールの含量低減化検討を行いました。その結果、後述
（5-4．4）に記載）の通り、今後は許容濃度（50ppm）を下回る製剤が出荷できる見込みを得ています。
なお、本剤以外にベントナイトを使用した弊社製品はありませんでした。
4.
N-ニトロソアロチノロールの発がんリスク
4-1．N-ニトロソアロチノロールの1日許容摂取量（AI）の根拠
N-ニトロソアロチノロールは、本剤の有効成分がニトロソ化することにより生成すると考えられま
す。一般的に、ニトロソアミン類は発がん性を有する可能性がありますが、N-ニトロソアロチノロール
については、がん原性試験等のデータがなく、動物における発がん性の有無は不明でした。そのため、
EMAから提示されているThe Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA法) for N-nitrosamines
(EMA/451665/2023、2023年10月12日版)に従い、許容摂取量を算出しました。N-ニトロソアロチノロー
ルはニトロソアミンのα位に3級炭素（tert-butyl基）を有することから、Potency Category は5と判定、許
容摂取量は1500 ng/dayと算出しました。
CPCA法によるN-ニトロソアロチノロールの評価
4-2．N-ニトロソアロチノロールの許容濃度と理論上の発がんリスク
3
子量）/43.99（亜硝酸イオン式量））= 524 ppm
10mg錠：480ppm×（0.6/10（原薬に対する添加剤混合比））×（400.53（N-ニトロソアロチノロール
分子量）/43.99（亜硝酸イオン式量））= 262 ppm
この結果を踏まえ、成分量の多い他の添加剤も含めて、種々の添加剤と原薬を混合し、開放系及び密
閉条件で加熱した結果、原薬、ベントナイト及び乳糖水和物を混合した場合に、密閉条件でN-ニトロソ
アロチノロールが顕著に増加すること、それ以外の添加剤では開放系の場合にN-ニトロソアロチノロー
ルが若干増加することがわかりました。そこで、亜硝酸含有量が低いベントナイトを入手し、同様の検
討を行ったところ、N-ニトロソアロチノロールの増加はほとんど認められませんでした。さらに、ラボ
スケールにて変更前後のベントナイトを用いた製剤を試製し、苛酷条件下で保存したところ、変更前の
ベントナイトを用いた製剤はN-ニトロソアロチノロールが顕著に増加したことに対し、変更後のベント
ナイトを用いた製剤はN-ニトロソアロチノロールの増加が認められないことが判明しました。
以上の結果から、本剤におけるN-ニトロソアロチノロールは、主にベントナイト中の亜硝酸等と原薬
の反応により生成したと考えられました。
本件の分析と並行してN-ニトロソアロチノロールの含量低減化検討を行いました。その結果、後述
（5-4．4）に記載）の通り、今後は許容濃度（50ppm）を下回る製剤が出荷できる見込みを得ています。
なお、本剤以外にベントナイトを使用した弊社製品はありませんでした。
4.
N-ニトロソアロチノロールの発がんリスク
4-1．N-ニトロソアロチノロールの1日許容摂取量（AI）の根拠
N-ニトロソアロチノロールは、本剤の有効成分がニトロソ化することにより生成すると考えられま
す。一般的に、ニトロソアミン類は発がん性を有する可能性がありますが、N-ニトロソアロチノロール
については、がん原性試験等のデータがなく、動物における発がん性の有無は不明でした。そのため、
EMAから提示されているThe Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA法) for N-nitrosamines
(EMA/451665/2023、2023年10月12日版)に従い、許容摂取量を算出しました。N-ニトロソアロチノロー
ルはニトロソアミンのα位に3級炭素（tert-butyl基）を有することから、Potency Category は5と判定、許
容摂取量は1500 ng/dayと算出しました。
CPCA法によるN-ニトロソアロチノロールの評価
4-2．N-ニトロソアロチノロールの許容濃度と理論上の発がんリスク
3