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【資料No.1】1.7_同種同効品一覧表 (8 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_29325.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会（令和4年度第5回 11／22）、医薬品第二部会（令和4年度第13回 11／22）（合同開催）《厚生労働省》 |
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16.7 薬物相互作用
マトレルビル及びリトナビル併用群で入院5/697例（0.7%）
、
死亡0/697例（0%）
16.7.1 In vitro 試験
であり、プラセボ群で入院44/682例（6.5%）
、死亡9/682例（1.3%）であった。
ニルマトレルビル：P-gpの基質である。また、CYP3A4を可逆的及び時間依
表1 主要評価項目の結果
中間解析結果
存的に阻害し、P-gpを阻害する5）。
リトナビル：CYP3Aと特に強い親和性を示し8）、CYP3Aで酸化される種々の
併用薬剤の代謝を競合的に阻害する。グルクロン酸抱合を促進し、CYP1A2、
CYP2C9、CYP2C19を誘導することがわかっている。併用薬剤の血中濃度を
イベント発現割合
低下させ、薬効が減弱する場合には併用薬剤の用量調節が必要となる可能性
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
mITT集団
がある1）。［8.、10.参照］
＊16.7.2 臨床薬物相互作用試験
イベント発現割合
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でイトラコナゾール（CYP3A阻害薬）又
mITT1集団
はカルバマゼピン（CYP3A誘導薬）と併用投与したときのニルマトレルビル及
mITT2集団
国人データ）
。
［10.、10.1、10.2参照］
カルバマゼピン又はイトラコナゾールがニルマトレルビル及びリトナビルの薬
物動態に及ぼす影響
ニルマトレルビ
ル/リトナビル
n
ニルマトレルビル
0.8%（3/389例）
7.0%（27/385例）
-6.317%［-9.041%, -3.593%］
イベント発現割合
Cmax
AUC
Cmax
AUC
56.82
（47.04,
68.62）
44.50
（33.77,
58.65）
25.59
（18.76,
34.91）
16.57
（13.32,
20.60）
9
200mg
300mg/100mg
イトラコ
1日1回
1日2回
ナゾール
（8回投与） （5回投与）
118.57
138.82
11 （112.50, （129.25,
124.97）
149.11）
mITT集団
b）
p値
NC
mITT2集団
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でミダゾラム（CYP3A基質）又はダビ
ガトラン（P-gp基質）と併用投与したときのミダゾラム又はダビガトランの
Cmax及びAUCinfに対する影響を評価した結果を以下に示す10）（外国人データ）。
［10.、10.1、10.2参照］
ニルマトレルビル及びリトナビルがミダゾラム又はダビガトランの薬物動態に
及ぼす影響
n
併用薬
ニルマトレルビ
ル/リトナビル
ミダゾラム
2mg
（単回投与）
300mg/100mg
1日2回
（9回投与）
10
300mg/100mg
1日2回
（3回投与）
24
（%）
薬物動態パラメータの比a）
（併用投与／単剤投与）
（90%信頼区間）
AUCinf
Cmax
368.33
1430.02
（318.91, 425.41） （1204.54, 1697.71）
233.06
（172.14, 315.54）
6.7%（41/612例）
-5.765%［-7.917%, -3.613%］
1.1%（7/661例）
6.4%（43/669例）
-5.425%［-7.460%, -3.390%］
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群
プラセボ群
0.717%（5/697例）
6.452%（44/682例）
-5.807%［-7.777%, -3.837%］
＜0.0001
0.770%（8/1039例）
6.310%（66/1046例）
-5.619%［-7.207%, -4.031%］
0.812%（9/1109例）
6.099%（68/1115例）
-5.363%［-6.884%, -3.842%］
a）無作為化34日目のVisitにおいて、
無作為化28日目の評価を完了した場合は最終Visit時点で、
その前に試験中止又は追跡不能となった場合は最後に記録がある時点で打ち切りとした。
b）群 間 差 はKaplan-Meier法 に よ り 推 定 し た イ ベ ン ト 発 現 割 合 よ り 算 出 し、 分 散 は
Greenwoodの公式に基づき算出した。信頼区間は正規近似法により算出した。
c）Wald検定。有意水準両側0.2%、試験全体の有意水準は両側5%とし、中間解析による仮
説検定の多重性の調整方法としてO'Brien-Fleming型のα消費関数を用いた。
d）Wald検定
mITT集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目
までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感
染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もなく、かつ、
SARS-CoV-2による感染症の症状発現から3日以内に治験薬が投与された被験者
mITT1集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目
までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感
染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もない被験者
mITT2集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日
目までに少なくとも1回のVisitがある※被験者
※中間解析時点のみ、各解析対象集団の定義に「ベースライン後から無作為化28日目までに
少なくとも1回のVisitがある」を含めた。
（2）ミダゾラム及びダビガトラン
併用薬
a）b）d）
イベント発現割合
a）影響がない場合は100（%）
b）カルバマゼピン：AUC=AUCinf、イトラコナゾール：AUC=AUCtau
c）カルバマゼピンは投与開始8日目から15日目まで1日2回300mgまで増量（1日目～3日目は
100mgを1日2回投与、4日目～7日目は200mgを1日2回投与）
NC：算出していない
投与量
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
イベント発現割合
mITT1集団
NC
＜0.0001
1.0%（6/607例）
中間解析の後に実施した、無作為化されたすべての被験者での解析結果
リトナビル
b）
300mg
カルバマ
300mg/100mg
1日2回
ゼピンc）
単回投与
（16回投与）
75mg
（単回投与）
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
薬物動態パラメータの比a）
（%）
（併用投与／単剤投与）
（90%信頼区間）
投与量
ダビガトラン
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
イベント発現割合
びリトナビルのCmax及びAUCに対する影響を評価した結果を以下に示す2，6）
（外
併用薬
プラセボ群
p値a）b）c）
（1）イトラコナゾール及びカルバマゼピン
併用薬
ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群
なお、本試験の主な選択・除外基準は表2のとおりであった。
表2
194.47
（155.29, 243.55）
主な選択・除外基準
選択基準
a）影響がない場合は100（%）
注）本剤の承認された用法及び用量は、ニルマトレルビル300mg及びリトナビル100mgを
同時に1日2回経口投与である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験［C4671005（EPIC-HR）試験］
18歳 以 上 のSARS-CoV-2による 感 染 症 患 者 を 対 象 に、ニ ル マトレ ル ビ ル
300mg及びリトナビル100mgを併用で1日2回5日間投与したときの有効性及び
安全性を評価することを目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間
比較試験を実施した。主要評価項目は無作為化28日目までのSARS-CoV-2に
よる感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡のイベントが認められ
た被験者の割合とした。主要な解析である中間解析（2021年10月26日データ
カットオフ）では1361例（日本人1例）が無作為化され、主要評価項目（mITT
集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群0.8%（3/389例）並
びにプラセボ群7.0%（27/385例）であり、割合の群間差は-6.317%［95%信
頼区間：-9.041，-3.593］であった（表1）
。内訳は、ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群で入院3/389例（0.8%）
、死亡0/389例（0%）であり、プラ
セボ群で入院27/385例（7.0%）
、死亡7/385例（1.8%）であった。なお、無作
為化されたすべての被験者2246例（日本人6例）における補足的な解析での主
要評価項目（mITT集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群
0.7%（5/697例）並びにプラセボ群6.5%（44/682例）であり、割合の群間差
は-5.807%［95%信頼区間：-7.777，-3.837］であった（表1）
。内訳は、ニル
5
1.SARS-CoV-2陽性（無作為化前5日以内に採取された検体を用いたPCR検査
等により確認）
2.SARS-CoV-2による感染症の症状a）発現が無作為化前5日以内であり、かつ
無作為化時点においてSARS-CoV-2による感染症の症状a）が1つ以上認めら
れる
3.次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも1つ有する
・60歳以上
・BMI 25kg/m2超
・喫煙者（過去30日以内の喫煙があり、かつ生涯に100本以上の喫煙がある）
・免疫抑制疾患b）又は免疫抑制剤の継続投与c）
・慢性肺疾患（喘息は、処方薬の連日投与を要する場合のみ）
・高血圧の診断を受けている
・心 血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全、ニトロ
グリセリンが処方された狭心症、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、
頚動脈内膜剥離術又は大動脈バイパス術の既往を有する）
・1型又は2型糖尿病
・慢性腎臓病
・鎌状赤血球症
・神経発達障害（脳性麻痺、ダウン症候群等）又は医学的複雑性を付与する
その他の疾患（遺伝性疾患、メタボリックシンドローム、重度の先天異常等）
・限局性皮膚がんを除く活動性のがん
・医 療技術への依存（SARS-CoV-2による感染症と無関係な持続陽圧呼吸
療法等）
マトレルビル及びリトナビル併用群で入院5/697例（0.7%）
、
死亡0/697例（0%）
16.7.1 In vitro 試験
であり、プラセボ群で入院44/682例（6.5%）
、死亡9/682例（1.3%）であった。
ニルマトレルビル：P-gpの基質である。また、CYP3A4を可逆的及び時間依
表1 主要評価項目の結果
中間解析結果
存的に阻害し、P-gpを阻害する5）。
リトナビル：CYP3Aと特に強い親和性を示し8）、CYP3Aで酸化される種々の
併用薬剤の代謝を競合的に阻害する。グルクロン酸抱合を促進し、CYP1A2、
CYP2C9、CYP2C19を誘導することがわかっている。併用薬剤の血中濃度を
イベント発現割合
低下させ、薬効が減弱する場合には併用薬剤の用量調節が必要となる可能性
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
mITT集団
がある1）。［8.、10.参照］
＊16.7.2 臨床薬物相互作用試験
イベント発現割合
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でイトラコナゾール（CYP3A阻害薬）又
mITT1集団
はカルバマゼピン（CYP3A誘導薬）と併用投与したときのニルマトレルビル及
mITT2集団
国人データ）
。
［10.、10.1、10.2参照］
カルバマゼピン又はイトラコナゾールがニルマトレルビル及びリトナビルの薬
物動態に及ぼす影響
ニルマトレルビ
ル/リトナビル
n
ニルマトレルビル
0.8%（3/389例）
7.0%（27/385例）
-6.317%［-9.041%, -3.593%］
イベント発現割合
Cmax
AUC
Cmax
AUC
56.82
（47.04,
68.62）
44.50
（33.77,
58.65）
25.59
（18.76,
34.91）
16.57
（13.32,
20.60）
9
200mg
300mg/100mg
イトラコ
1日1回
1日2回
ナゾール
（8回投与） （5回投与）
118.57
138.82
11 （112.50, （129.25,
124.97）
149.11）
mITT集団
b）
p値
NC
mITT2集団
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でミダゾラム（CYP3A基質）又はダビ
ガトラン（P-gp基質）と併用投与したときのミダゾラム又はダビガトランの
Cmax及びAUCinfに対する影響を評価した結果を以下に示す10）（外国人データ）。
［10.、10.1、10.2参照］
ニルマトレルビル及びリトナビルがミダゾラム又はダビガトランの薬物動態に
及ぼす影響
n
併用薬
ニルマトレルビ
ル/リトナビル
ミダゾラム
2mg
（単回投与）
300mg/100mg
1日2回
（9回投与）
10
300mg/100mg
1日2回
（3回投与）
24
（%）
薬物動態パラメータの比a）
（併用投与／単剤投与）
（90%信頼区間）
AUCinf
Cmax
368.33
1430.02
（318.91, 425.41） （1204.54, 1697.71）
233.06
（172.14, 315.54）
6.7%（41/612例）
-5.765%［-7.917%, -3.613%］
1.1%（7/661例）
6.4%（43/669例）
-5.425%［-7.460%, -3.390%］
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群
プラセボ群
0.717%（5/697例）
6.452%（44/682例）
-5.807%［-7.777%, -3.837%］
＜0.0001
0.770%（8/1039例）
6.310%（66/1046例）
-5.619%［-7.207%, -4.031%］
0.812%（9/1109例）
6.099%（68/1115例）
-5.363%［-6.884%, -3.842%］
a）無作為化34日目のVisitにおいて、
無作為化28日目の評価を完了した場合は最終Visit時点で、
その前に試験中止又は追跡不能となった場合は最後に記録がある時点で打ち切りとした。
b）群 間 差 はKaplan-Meier法 に よ り 推 定 し た イ ベ ン ト 発 現 割 合 よ り 算 出 し、 分 散 は
Greenwoodの公式に基づき算出した。信頼区間は正規近似法により算出した。
c）Wald検定。有意水準両側0.2%、試験全体の有意水準は両側5%とし、中間解析による仮
説検定の多重性の調整方法としてO'Brien-Fleming型のα消費関数を用いた。
d）Wald検定
mITT集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目
までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感
染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もなく、かつ、
SARS-CoV-2による感染症の症状発現から3日以内に治験薬が投与された被験者
mITT1集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目
までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感
染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もない被験者
mITT2集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日
目までに少なくとも1回のVisitがある※被験者
※中間解析時点のみ、各解析対象集団の定義に「ベースライン後から無作為化28日目までに
少なくとも1回のVisitがある」を含めた。
（2）ミダゾラム及びダビガトラン
併用薬
a）b）d）
イベント発現割合
a）影響がない場合は100（%）
b）カルバマゼピン：AUC=AUCinf、イトラコナゾール：AUC=AUCtau
c）カルバマゼピンは投与開始8日目から15日目まで1日2回300mgまで増量（1日目～3日目は
100mgを1日2回投与、4日目～7日目は200mgを1日2回投与）
NC：算出していない
投与量
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
イベント発現割合
mITT1集団
NC
＜0.0001
1.0%（6/607例）
中間解析の後に実施した、無作為化されたすべての被験者での解析結果
リトナビル
b）
300mg
カルバマ
300mg/100mg
1日2回
ゼピンc）
単回投与
（16回投与）
75mg
（単回投与）
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
薬物動態パラメータの比a）
（%）
（併用投与／単剤投与）
（90%信頼区間）
投与量
ダビガトラン
プラセボ群との差
［95%信頼区間］a）b）
イベント発現割合
びリトナビルのCmax及びAUCに対する影響を評価した結果を以下に示す2，6）
（外
併用薬
プラセボ群
p値a）b）c）
（1）イトラコナゾール及びカルバマゼピン
併用薬
ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群
なお、本試験の主な選択・除外基準は表2のとおりであった。
表2
194.47
（155.29, 243.55）
主な選択・除外基準
選択基準
a）影響がない場合は100（%）
注）本剤の承認された用法及び用量は、ニルマトレルビル300mg及びリトナビル100mgを
同時に1日2回経口投与である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験［C4671005（EPIC-HR）試験］
18歳 以 上 のSARS-CoV-2による 感 染 症 患 者 を 対 象 に、ニ ル マトレ ル ビ ル
300mg及びリトナビル100mgを併用で1日2回5日間投与したときの有効性及び
安全性を評価することを目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間
比較試験を実施した。主要評価項目は無作為化28日目までのSARS-CoV-2に
よる感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡のイベントが認められ
た被験者の割合とした。主要な解析である中間解析（2021年10月26日データ
カットオフ）では1361例（日本人1例）が無作為化され、主要評価項目（mITT
集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群0.8%（3/389例）並
びにプラセボ群7.0%（27/385例）であり、割合の群間差は-6.317%［95%信
頼区間：-9.041，-3.593］であった（表1）
。内訳は、ニルマトレルビル及び
リトナビル併用群で入院3/389例（0.8%）
、死亡0/389例（0%）であり、プラ
セボ群で入院27/385例（7.0%）
、死亡7/385例（1.8%）であった。なお、無作
為化されたすべての被験者2246例（日本人6例）における補足的な解析での主
要評価項目（mITT集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群
0.7%（5/697例）並びにプラセボ群6.5%（44/682例）であり、割合の群間差
は-5.807%［95%信頼区間：-7.777，-3.837］であった（表1）
。内訳は、ニル
5
1.SARS-CoV-2陽性（無作為化前5日以内に採取された検体を用いたPCR検査
等により確認）
2.SARS-CoV-2による感染症の症状a）発現が無作為化前5日以内であり、かつ
無作為化時点においてSARS-CoV-2による感染症の症状a）が1つ以上認めら
れる
3.次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも1つ有する
・60歳以上
・BMI 25kg/m2超
・喫煙者（過去30日以内の喫煙があり、かつ生涯に100本以上の喫煙がある）
・免疫抑制疾患b）又は免疫抑制剤の継続投与c）
・慢性肺疾患（喘息は、処方薬の連日投与を要する場合のみ）
・高血圧の診断を受けている
・心 血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全、ニトロ
グリセリンが処方された狭心症、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、
頚動脈内膜剥離術又は大動脈バイパス術の既往を有する）
・1型又は2型糖尿病
・慢性腎臓病
・鎌状赤血球症
・神経発達障害（脳性麻痺、ダウン症候群等）又は医学的複雑性を付与する
その他の疾患（遺伝性疾患、メタボリックシンドローム、重度の先天異常等）
・限局性皮膚がんを除く活動性のがん
・医 療技術への依存（SARS-CoV-2による感染症と無関係な持続陽圧呼吸
療法等）