2. がん細胞の多様性の理解 RNAの機能異常と発がん ~ゲノム解析ではわからない“がん”の特徴〜
機能性RNAの異常により複雑な遺伝子発現制御ネットワークが構築される
・機能性RNA
snRNAs：スプライシング制御
miRNAs：翻訳抑制、mRNA分解
など

E1

U1

E2

E3

②スプライシング異常
Skipping, retention
（間違った設計図）
Cap

① snRNA (U1など）やスプ
ライシング因⼦の変異・異常

・異常

④ Epitranscriptomic code (塩基修飾）
全てのRNA種は修飾を受ける（正常機能に必須）
→ がん細胞では修飾異常が生じている
→ 修飾制御因子(転移酵素、認識因子など）
がん細胞の悪性度に関連する報告が増加
免疫回避
(FTO..)
代謝異常
(YTHDC2..)
血管新生
(DKC1)
転移
(METTL14..)

分⼦標的候補

がん

持続増殖
(METTL3..)
増殖抑制⽋損
（TUT4..)
細胞死回避
(ADAR1..)
不死化
(DKC1..)

(A)n

核
細胞質

③ miRNA発現低下に
よるmiRNA制御異常
（がん細胞の特徴）
発がん
悪性化

複数の異常が重複する
（塩基修飾や局在も関与）

E3

核外輸送

量的異常：発現量の増減
（転写レベル、RNAの分解・安定化）
質的異常：遺伝子変異由来の塩基置換
化学修飾・塩基編集
（RNA安定化・局在・塩基対形成）

・複雑性

E1

がん促進的
タンパク質の
発現亢進

Cap

E1 E3

RISC

(A)n

※ RNA異常を標的とする臨床応用への期待
診断
早期がんの原発臓器特定（microRNAのプロファイル等）

治療

(Matsuzaki et al. JNCI Cancer Spec. in press)

スプライシング異常
• 変異特異的合成イントロンによる選択的腫瘍細胞排除
• スプライスサイト標的核酸
miRNA機能異常
• 核酸創薬（結合阻害核酸）
塩基修飾異常
• 修飾制御因子の阻害
• 修飾領域への結合核酸

19