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【資料No.1】2.4_非臨床試験の概括資料 (13 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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S-217622
2.4 非臨床の概括評価
参照) との比
ラット中枢神経系への作用を評価する試験 (2.6.2.4.1.1 項参照) では，1000 mg/kg の用量まで
中枢神経系への影響を示唆する変化はなく，無影響量は 1000 mg/kg と判断した．ラットへの単
回経口投与時の中枢神経系に対する無影響量における Cmax と申請用法用量の Cmax (28.1 µg/mL)
との比は 10.5 倍であった (表 2.4.2-2)．
ヒト ether-à-go-go 関連遺伝子 (hERG) 導入細胞におけるカリウム電流に対する作用試験にお
いて，hERG 電流に対する IC50 は 100 µmol/L (53.2 µg/mL) を超える濃度と推定された．また，
サル心血管系及び呼吸系への作用を評価する試験では，50 及び 150 mg/kg の用量で軽度な心拍
数の増加が認められたが，150 mg/kg の用量まで血圧，心電図，呼吸数及び血液ガスパラメータ
に影響は認められなかった．サルへの S-217622 フマル酸共結晶は単回経口投与時の心血管系に
対する無影響量 (10 mg/kg) 及び呼吸系に対する無影響量 (150 mg/kg) における Cmax と，申請
用法用量の Cmax (第 1 相試験 [T1211 試験] の 375/125 mg 投与 5 日目の Cmax；28.1 µg/mL)との
比はそれぞれ 1.6 又は 11.6 倍であった (表 2.4.4-2)．なお，第 1 相及び 2/3 相試験において
S-217622 フマル酸共結晶投与に起因した中枢神経系，心血管系及び呼吸系への影響を示唆する
有害事象は現時点では認められていない (2.5.5.2 項参照)．
以上の安全性薬理試験の結果から，本剤の申請用法用量において，中枢神経系，心血管系及
び呼吸系に関して，重篤な有害事象が生じる可能性は低いと考えられる．
2.4.3
薬物動態試験
S-217622 フマル酸共結晶の薬物動態試験は，薬理試験及び毒性試験あるいはいずれかの試験
で用いたマウス，ラット，ウサギ及びサルを用いて実施した．
S-217622 フマル酸共結晶のラットにおけるバイオアベイラビリティ (BA) は 85.5% (2.6.4.3.1
項参照)，尿及び胆汁排泄率の和から推定される吸収率は，ラットで約 64% (2.6.4.6.1.1 項参照)，
サルで約 74% (2.6.4.6.2 項参照) であることから，S-217622 フマル酸共結晶は高い経口吸収性を
示した．薬理試験で S-217622 フマル酸共結晶を感染マウス (投与量：2～64 mg/kg) に単回経口
投与したとき，並びに反復経口投与毒性試験で S-217622 フマル酸共結晶をラット (投与量：20
～100 mg/kg)，ウサギ (投与量：30～100 mg/kg) 及びサル (投与量：3～50 mg/kg) に 1 日 1 回反
復経口投与したときの投与 1 日目の血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は，用量に比例して
増大し，
上記用量範囲で S-217622 の体内動態は線形であることが示された (2.6.4.3.3 項，
2.6.4.3.4
項，2.6.4.3.5 項及び 2.6.4.3.6 項参照)．また，反復経口投与毒性試験でのトキシコキネティクス
(TK) より，ラット及びサルの両種において，血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr に性差はみ
られなかった．さらに，反復経口投与により血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は増加する
傾向が認められたが，ラット，ウサギ及びサルのいずれも高用量 (ラット：1000 mg/kg/日，ウサ
ギ：300 mg/kg/日，サル雄：1000/300/100 mg/kg/日 [投与 3 日目に 1000 mg/kg/日から 300 mg/kg/
日，投与 8 日目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]，サル雌：300/100 mg/kg/日 [投与 9 日
目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]) では，投与 1 日目と比べて同等あるいは低下する
傾向がみられた．
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2.4 非臨床の概括評価
参照) との比
ラット中枢神経系への作用を評価する試験 (2.6.2.4.1.1 項参照) では，1000 mg/kg の用量まで
中枢神経系への影響を示唆する変化はなく，無影響量は 1000 mg/kg と判断した．ラットへの単
回経口投与時の中枢神経系に対する無影響量における Cmax と申請用法用量の Cmax (28.1 µg/mL)
との比は 10.5 倍であった (表 2.4.2-2)．
ヒト ether-à-go-go 関連遺伝子 (hERG) 導入細胞におけるカリウム電流に対する作用試験にお
いて，hERG 電流に対する IC50 は 100 µmol/L (53.2 µg/mL) を超える濃度と推定された．また，
サル心血管系及び呼吸系への作用を評価する試験では，50 及び 150 mg/kg の用量で軽度な心拍
数の増加が認められたが，150 mg/kg の用量まで血圧，心電図，呼吸数及び血液ガスパラメータ
に影響は認められなかった．サルへの S-217622 フマル酸共結晶は単回経口投与時の心血管系に
対する無影響量 (10 mg/kg) 及び呼吸系に対する無影響量 (150 mg/kg) における Cmax と，申請
用法用量の Cmax (第 1 相試験 [T1211 試験] の 375/125 mg 投与 5 日目の Cmax；28.1 µg/mL)との
比はそれぞれ 1.6 又は 11.6 倍であった (表 2.4.4-2)．なお，第 1 相及び 2/3 相試験において
S-217622 フマル酸共結晶投与に起因した中枢神経系，心血管系及び呼吸系への影響を示唆する
有害事象は現時点では認められていない (2.5.5.2 項参照)．
以上の安全性薬理試験の結果から，本剤の申請用法用量において，中枢神経系，心血管系及
び呼吸系に関して，重篤な有害事象が生じる可能性は低いと考えられる．
2.4.3
薬物動態試験
S-217622 フマル酸共結晶の薬物動態試験は，薬理試験及び毒性試験あるいはいずれかの試験
で用いたマウス，ラット，ウサギ及びサルを用いて実施した．
S-217622 フマル酸共結晶のラットにおけるバイオアベイラビリティ (BA) は 85.5% (2.6.4.3.1
項参照)，尿及び胆汁排泄率の和から推定される吸収率は，ラットで約 64% (2.6.4.6.1.1 項参照)，
サルで約 74% (2.6.4.6.2 項参照) であることから，S-217622 フマル酸共結晶は高い経口吸収性を
示した．薬理試験で S-217622 フマル酸共結晶を感染マウス (投与量：2～64 mg/kg) に単回経口
投与したとき，並びに反復経口投与毒性試験で S-217622 フマル酸共結晶をラット (投与量：20
～100 mg/kg)，ウサギ (投与量：30～100 mg/kg) 及びサル (投与量：3～50 mg/kg) に 1 日 1 回反
復経口投与したときの投与 1 日目の血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は，用量に比例して
増大し，
上記用量範囲で S-217622 の体内動態は線形であることが示された (2.6.4.3.3 項，
2.6.4.3.4
項，2.6.4.3.5 項及び 2.6.4.3.6 項参照)．また，反復経口投与毒性試験でのトキシコキネティクス
(TK) より，ラット及びサルの両種において，血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr に性差はみ
られなかった．さらに，反復経口投与により血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は増加する
傾向が認められたが，ラット，ウサギ及びサルのいずれも高用量 (ラット：1000 mg/kg/日，ウサ
ギ：300 mg/kg/日，サル雄：1000/300/100 mg/kg/日 [投与 3 日目に 1000 mg/kg/日から 300 mg/kg/
日，投与 8 日目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]，サル雌：300/100 mg/kg/日 [投与 9 日
目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]) では，投与 1 日目と比べて同等あるいは低下する
傾向がみられた．
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