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【資料No.1】2.4_非臨床試験の概括資料 (17 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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S-217622
表 2.4.3-2
2.4 非臨床の概括評価
S-217622 フマル酸共結晶による各 CYP 誘導作用のまとめ
Enzyme
mRNA /
activity
CYP1A2
mRNA
Activity
CYP2B6
mRNA
Activity
CYP2C8
mRNA
CYP2C9
mRNA
CYP2C19
mRNA
CYP3A
mRNA
Activity
Human
hepatocyte
lot
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
EC50
(µmol/L)
Emax (fold
change)
AUCRa
N/A
N/A
N/A
40.7
41.2
44.1
34.5
59.3
33.2
45.3
34.7
39.9
NC
32.1
NC
NC
19.9
NC
N/A
N/A
N/A
17.7
33.8
20.2
16.4
11.7
N/A
N/A
N/A
N/A
7.23
5.50
4.95
4.72
13.2
7.10
25.5
8.99
12.7
NC
5.17
NC
NC
3.37
NC
N/A
N/A
N/A
8.05
41.3
20.4
4.20
3.05
N/A
N/A
N/A
N/A
0.827
0.870
0.891
0.922
0.859
0.874
0.700
0.847
0.812
N/A
0.860
N/A
N/A
0.854
N/A
N/A
N/A
N/A
0.202
0.033
0.063
0.391
0.477
N/A
臨床 DDI 試験
の必要性
(AUCR < 0.8)
No
No
No
Yes
No
No
Unlikelyb
Yes
Yes
Emax = maximum induction effect; N/A = not applicable; NC = not calculated
a
AUCR were calculated using fmCYP (contribution ratio of CYP on clearance) as following;
CYP1A2, caffeine (fmCYP=0.9) [10]; CYP2B6, bupropion (fmCYP=0.52) [11]; CYP2C8, repaglinide (fmCYP=0.83)
[12]; CYP2C9, tolbutamide (fmCYP=0.98) [13]; CYP2C19, omeprazole (fmCYP=0.86) [14]; CYP3A, midazolam
(fmCYP=0.93, Fg=0.57) [16].
b
DDI liability on CYP2C19 was considered as unlikely because the change of CYP2C19 mRNA expression was less
than those of CYP2C8 or CYP2C19 mRNA expression, and DDI liability on CYP2C8 and CYP2C9 was considered as
none.
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表 2.4.3-2
2.4 非臨床の概括評価
S-217622 フマル酸共結晶による各 CYP 誘導作用のまとめ
Enzyme
mRNA /
activity
CYP1A2
mRNA
Activity
CYP2B6
mRNA
Activity
CYP2C8
mRNA
CYP2C9
mRNA
CYP2C19
mRNA
CYP3A
mRNA
Activity
Human
hepatocyte
lot
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
HC10-49
HC10-50
HC7-33
EC50
(µmol/L)
Emax (fold
change)
AUCRa
N/A
N/A
N/A
40.7
41.2
44.1
34.5
59.3
33.2
45.3
34.7
39.9
NC
32.1
NC
NC
19.9
NC
N/A
N/A
N/A
17.7
33.8
20.2
16.4
11.7
N/A
N/A
N/A
N/A
7.23
5.50
4.95
4.72
13.2
7.10
25.5
8.99
12.7
NC
5.17
NC
NC
3.37
NC
N/A
N/A
N/A
8.05
41.3
20.4
4.20
3.05
N/A
N/A
N/A
N/A
0.827
0.870
0.891
0.922
0.859
0.874
0.700
0.847
0.812
N/A
0.860
N/A
N/A
0.854
N/A
N/A
N/A
N/A
0.202
0.033
0.063
0.391
0.477
N/A
臨床 DDI 試験
の必要性
(AUCR < 0.8)
No
No
No
Yes
No
No
Unlikelyb
Yes
Yes
Emax = maximum induction effect; N/A = not applicable; NC = not calculated
a
AUCR were calculated using fmCYP (contribution ratio of CYP on clearance) as following;
CYP1A2, caffeine (fmCYP=0.9) [10]; CYP2B6, bupropion (fmCYP=0.52) [11]; CYP2C8, repaglinide (fmCYP=0.83)
[12]; CYP2C9, tolbutamide (fmCYP=0.98) [13]; CYP2C19, omeprazole (fmCYP=0.86) [14]; CYP3A, midazolam
(fmCYP=0.93, Fg=0.57) [16].
b
DDI liability on CYP2C19 was considered as unlikely because the change of CYP2C19 mRNA expression was less
than those of CYP2C8 or CYP2C19 mRNA expression, and DDI liability on CYP2C8 and CYP2C9 was considered as
none.
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