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資料１－３ ヨウ化カリウム製剤とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬２剤（エサキセレノン、エプレレノン）の電子化された添付文書一覧［13.1MB］ (11 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_45738.html |
| 出典情報 | 薬事審議会 医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和6年度第9回 12／4）《厚生労働省》 |
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17.1.4 海外第息相試験 (単独投与)
本鹿性高血圧症黒者に本剤を16週間投与した二重盲検比較試験において、本剤
を1日1回50mg投与した174例の患者におけるベースラインに対する最終投与時
のトラフ時血圧の変化(収縮期/拡張期) は、本剤群-12.8/-10.3mmHgであった。
本剤群の加作用の発現率は15.99。 (29/182例) であった。本剤群の主な玉作
用は、頭痛5.5%% (10/182例)、めまい2.296 (4/182例)、疲労2.29。 (4/182例)
であった2 (020試験)。
17.1.5 海外第息相試験 (単独投与)
本馬性高血圧症愚者に本剤を16週間投与した二重盲検比較試験において、本剤
を1日1回50~-200mgや投与した84例の愚者におけるベースラインに対する最終
投与時のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-15.0/-10.5mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は19.39。 (17/88例) であった。本剤群の主な副作用
は、頭痛3.496 (3/88例)、腹痛3.496 (3/88例)、めまい2.39% (2/88例) 、嘱気
2.396 (2/88例) であった (026試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17 .1.6 海外第邊相試験 (単独投与)
本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を1日1回
50-200mgS投与した250例の患者におけるベースラインに対する投与24週間
後のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-14.5/-11 .2mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は29.29% (74/253例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛10.79%。 (27/253例)、めまい2.49% (6/253例) 、嘱気1.6% (4/253例) 、
咳1.696 (4/253例) であった% (016試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.7 海外第息相試験 (単独投与、低レニン性高血圧症での検討)
低レニン性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を1
日1回100一200mgゆ投与した80例の愚者におけるベースラインに革する投与8
週間後のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-15 .8/-9.3mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は33 .79。 (29/86例) であった。本剤群の主な副作用
は、頭痛11 .6% (10/86例)、めまい4.79%6 (4/86例)、多汗3.59%。 (3/86例)、両
下腺近直3.59%% (3/86例)、高尿酸血淀3.5% (3/86例) であった2の (019試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.8 海外第息相試験 (単独投与、収縮期高血圧での検討)
収縮期高血圧症患者に本剤を24週間投与した二重盲検比較試験において、本章
を1日1回50-200mgざ投与した128例の愚者におけるベースラインに対する最
終投与時のトラフ時血圧の変化(収縮期/拡張期) は-20.5/-4.5mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は28.49% (38/134例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛9.09%6 (12/134例)、両下乳癌直3.09% (4/134例)、末槽性浮腫3.0%
(4/134例) であった%) (022試験)。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.9 海外第息相試験 (併用療法)
醒性高血圧症愚者に本剤を8週間投与した二重盲検比較試験において、ACE
阻害薬又はアンジオテンシン 受容体括抗薬に追加して本剤又はプラセボを
1日1回50一100mg投与した336例の愚者におけるベースラインに対する最終投
与時のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は、本剤とACE阻害薬の併用
群-13 .4/-9.9mmHg (85例)、ACE阻害薬の単独群-7.5/-8.0mmHg (89例)、
本剤とアンジオテンシンIL受容体括抗薬の併用群-16.0/-12.7mmHg (82例)、
アンジオテンシンL受容体才抗薬の単独群-9.2/-9.3mmHg (80例) であった。
本剤群の副作用の発現率は、本剤とACE阻害薬の併用群で24 .1% (21/87例) 、
本剤とアンジオテンシンL受容体搬抗薬の併用群で30.1%% (25/83例) であっ
た。本剤群の主な副作用は、本剤とACE阻害薬の併用群で頭痛10.3% (9/87
例)、めまい4.6% (4/87例)、嘱気4.6%% (4/87例)、本剤とアンジオテンシン
II 受容体牛抗楽の併用群で頭痛20.59。 (17/83例)、嘱気7.2%。 (6/83例)、有
清2.49%。 (2/83例)、消化不良2.496 (2/83例)、高尿酸血浅2.49。 (2/83例)、無
力症2 .496 (2/83例) であった%⑳ (023試験)。
17.1.10 海外第相相試験 (併用療法)
本態性高血圧症患者に本剤を8週間投与した二重官検比較試験において、カ
ルシウム牛抗薬双は/ 遮断薬に追加して本剤又はプラセボを1日1回50一
100mg投与した268例の愚者におけるベースラインに対する最終投与時のト
ラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は、本剤とカルシウム牛抗薬の併用群
-17.2/-11 .7mmHg (67例)、カルシウム抗薬の単独群-10.5/-9.8mmHg (66
例)、本剤と 氷断薬の併用群-19.1/-12.3mmHg (69例)、/ 氷断薬の単独
群-11 .0/-8.8mmHg (66例) であった。
本剤群の副作用の発現率は、本剤とカルシウム持抗薬の併用群で12.99。 (9/70
例)、本剤と遮断薬の併用群で11 .6%%。 (8/69例) であった。本剤群の主な玉
作用は、本剤とカルシウム括抗薬の併用群で頭痛7.196 (5/70例)、嘱気4.3%
(3/70例)、波労2.99% (2/70例)、本剤と/ 遮断楽の併用群で高カリウム血症
5.89% (4/69例)、渡労2.99% (2/69例)、頭痛1 .49% (1/69例)、嘱気1 .496 (1/69
例)、無力症1 .496 (1/69例) であった% (024試験)。
11 7ヶ1
17 .1.11 国内第息相試験 (長期投与)
本態性高血圧症愚者に本剤を最長60週間投与したオープン試験において、本
剤を1日1回50一200mgあ単独又は他の降圧剤と併用投与した103例の患者にお
けるトラフ時血圧 (収縮期/拡張期) は、24週間まで経時的に低下 し、24週
以降はほぼ一定であった。
本剤群の加作用の発現率は55.89% (58/104例) であった。本剤群の主な久作
用は、尿異常14.4% (15/104例)、高トリグリセライド血症12.5% 13/104例)、
7 -GTP上昇10.69% (11/104例) であった (061試験)。
注) 本剤の国内承認用基は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.12 海外第息相試験 (長期投与)
本馬性高血圧症患者に本剤を最長64週間投与したオープン試験において、本
剤を1日1回50一200mgあ単独又は他の降圧剤と併用投与した582例の愚者にお
けるトラフ時血圧 (収縮期/拡張期) は、12週間まで経時的に低下し、12周
以降はほぼ一定であった。
本剤群の副作用の発現率は29.9%% (175/586例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛6.39%。 (37/586例) 、嘱気3.6% (21/586例)、めまい3.296 (19/586例)
であった (025試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
(慢性心不全)
17 .1.13 国内第自相試験
収縮不全を伴う慢性心不全患者 (NYHA心機能分類エ一WW) を対象に、標準
治療に加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤1日1回25mg
で投与開始し (ただし、eGFRが30一く50mL/分/1.73mz2の接験者には、本剤
隔日25mgで投与開始)、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリ
ウム値に基づいて決定した。なお、eGFR>50mL/分/1 .73m?の場合は1日1回
50mgを、eGFR30一く50mL/分/1 .73m2の場合は1日1回25mgを直えないこと
とした。[7.3参照]
主要評価項目である心血管死又は心不全による入院は、本剤群で29.7%
(33/111例)、プラセボ群で32.79%% (36/110例) にみられ、本剤群のプラセボ
群に対するハザード比 (95%信頼区間) は0.85 (0.53-1.36) であった。 投与
期間 (中央値) は本剤群で749.0日、プラセボ群で741 .5日であった。
本剤群の加作用の発現率は30.6%%であった。本剤群の主な副作用は、浮動性
めまい5.49% (6 /111例)、血圧低下3.6% (4/111例)、脱水3.6% (4/111例) 、
高カリウム血閥3.696 (4/111例)、低血圧3.6% (4/111例) であった (A6141114
試験、]-EMPHASIS-HF試験) 。
17.1.14 海外第息相試験
収縮不全を伴う慢性心不全患者 (NYHA心機能分類T) を対象に、標準治療に
加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤1日1回25mgで投与開
和有有し (ただし、eGFRが30一く50mL/分/1 .73mz2の被験者には、本剤隔日25mgで
投与開始)、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリウム値に基づい
て決定した。なお、eGFR>50mL/分/1.73m?の場合は1日1回50mgを、eGFR30
ーぐ50mL/分/1.73mzの場合は1日1回25mgを超えないこととした。[7.3参照]
主要評価項目である心血管死叉は心不全による入院は、本剤群で18.3%
(249/1364例)、プラセボ群で25 .99%。 (356/1373例) にみられ、本剤群のプラ
セボ群に対するハザード比 (95%信頼区間) は0.63 (0.54-0.74) であり、本
剤群でプラセボ群と比較し統計的に有意な低下を認めた (pく0.0001、Wald
検定)。 投与期間(中央値)は本剤群で533.0日、プラセボ群で494.0日であった。
本剤群の避作用の発現率は20.696 (280/1360例) であり、2%以上の接験者
に認められた副作用は高カリウム血症6.69%% (90/1360例) のみであった
(A6141079試験、EMPHASIS-HF試験)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
エプレレノンはミネラルコルチコイド受容体に結合し、レニン-アンジオテン
シン-アルドステロン系 (RAAS) のホルモンであるアルドステロンの結合を
阻害する。アルドステロンは腎などの上皮組織並びに心臓、血管及び脳など
の非上度組織におけるミネラルコルチコイド受容体に結合し、ナトリウム再
吸収及びその他の機護を介して血圧を上昇させる。エプレレノンはこれらの
アルドステロンの作用を阻害することで降圧作用を発揮するものと考えられ
る。エプレレノンはレニン分泌へのアルドステロンによるネガティイブフィー
ドバックを抑制するため、血茜中レニン活性及び血清中アルドステロン濃度
を持続的に上昇させるが、これらの上昇はエプレレノンの作用を減弱しな
いヽ35一88) 5
18.2 受容体結合の選択性
エプレレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に選択的に結
合する。糖質コルチコイド受容体、アンドログゲン受容体、プロゲステロン受容
体等、他のステロイドドホルモン受容体に対する親和性は、ミネラルコルチコイ
ド受容体に対する親和性と比べて1/20以下であった。ラットを用いた試験で、
臨床投与書のエプレレノンには、ミネラルコルチコイド受容体以外のステロイ
ドホルモン受容体への作用に起因する副作用は認められなかった%%9 。
本鹿性高血圧症黒者に本剤を16週間投与した二重盲検比較試験において、本剤
を1日1回50mg投与した174例の患者におけるベースラインに対する最終投与時
のトラフ時血圧の変化(収縮期/拡張期) は、本剤群-12.8/-10.3mmHgであった。
本剤群の加作用の発現率は15.99。 (29/182例) であった。本剤群の主な玉作
用は、頭痛5.5%% (10/182例)、めまい2.296 (4/182例)、疲労2.29。 (4/182例)
であった2 (020試験)。
17.1.5 海外第息相試験 (単独投与)
本馬性高血圧症愚者に本剤を16週間投与した二重盲検比較試験において、本剤
を1日1回50~-200mgや投与した84例の愚者におけるベースラインに対する最終
投与時のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-15.0/-10.5mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は19.39。 (17/88例) であった。本剤群の主な副作用
は、頭痛3.496 (3/88例)、腹痛3.496 (3/88例)、めまい2.39% (2/88例) 、嘱気
2.396 (2/88例) であった (026試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17 .1.6 海外第邊相試験 (単独投与)
本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を1日1回
50-200mgS投与した250例の患者におけるベースラインに対する投与24週間
後のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-14.5/-11 .2mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は29.29% (74/253例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛10.79%。 (27/253例)、めまい2.49% (6/253例) 、嘱気1.6% (4/253例) 、
咳1.696 (4/253例) であった% (016試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.7 海外第息相試験 (単独投与、低レニン性高血圧症での検討)
低レニン性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を1
日1回100一200mgゆ投与した80例の愚者におけるベースラインに革する投与8
週間後のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は-15 .8/-9.3mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は33 .79。 (29/86例) であった。本剤群の主な副作用
は、頭痛11 .6% (10/86例)、めまい4.79%6 (4/86例)、多汗3.59%。 (3/86例)、両
下腺近直3.59%% (3/86例)、高尿酸血淀3.5% (3/86例) であった2の (019試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.8 海外第息相試験 (単独投与、収縮期高血圧での検討)
収縮期高血圧症患者に本剤を24週間投与した二重盲検比較試験において、本章
を1日1回50-200mgざ投与した128例の愚者におけるベースラインに対する最
終投与時のトラフ時血圧の変化(収縮期/拡張期) は-20.5/-4.5mmHgであった。
本剤群の副作用の発現率は28.49% (38/134例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛9.09%6 (12/134例)、両下乳癌直3.09% (4/134例)、末槽性浮腫3.0%
(4/134例) であった%) (022試験)。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.9 海外第息相試験 (併用療法)
醒性高血圧症愚者に本剤を8週間投与した二重盲検比較試験において、ACE
阻害薬又はアンジオテンシン 受容体括抗薬に追加して本剤又はプラセボを
1日1回50一100mg投与した336例の愚者におけるベースラインに対する最終投
与時のトラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は、本剤とACE阻害薬の併用
群-13 .4/-9.9mmHg (85例)、ACE阻害薬の単独群-7.5/-8.0mmHg (89例)、
本剤とアンジオテンシンIL受容体括抗薬の併用群-16.0/-12.7mmHg (82例)、
アンジオテンシンL受容体才抗薬の単独群-9.2/-9.3mmHg (80例) であった。
本剤群の副作用の発現率は、本剤とACE阻害薬の併用群で24 .1% (21/87例) 、
本剤とアンジオテンシンL受容体搬抗薬の併用群で30.1%% (25/83例) であっ
た。本剤群の主な副作用は、本剤とACE阻害薬の併用群で頭痛10.3% (9/87
例)、めまい4.6% (4/87例)、嘱気4.6%% (4/87例)、本剤とアンジオテンシン
II 受容体牛抗楽の併用群で頭痛20.59。 (17/83例)、嘱気7.2%。 (6/83例)、有
清2.49%。 (2/83例)、消化不良2.496 (2/83例)、高尿酸血浅2.49。 (2/83例)、無
力症2 .496 (2/83例) であった%⑳ (023試験)。
17.1.10 海外第相相試験 (併用療法)
本態性高血圧症患者に本剤を8週間投与した二重官検比較試験において、カ
ルシウム牛抗薬双は/ 遮断薬に追加して本剤又はプラセボを1日1回50一
100mg投与した268例の愚者におけるベースラインに対する最終投与時のト
ラフ時血圧の変化 (収縮期/拡張期) は、本剤とカルシウム牛抗薬の併用群
-17.2/-11 .7mmHg (67例)、カルシウム抗薬の単独群-10.5/-9.8mmHg (66
例)、本剤と 氷断薬の併用群-19.1/-12.3mmHg (69例)、/ 氷断薬の単独
群-11 .0/-8.8mmHg (66例) であった。
本剤群の副作用の発現率は、本剤とカルシウム持抗薬の併用群で12.99。 (9/70
例)、本剤と遮断薬の併用群で11 .6%%。 (8/69例) であった。本剤群の主な玉
作用は、本剤とカルシウム括抗薬の併用群で頭痛7.196 (5/70例)、嘱気4.3%
(3/70例)、波労2.99% (2/70例)、本剤と/ 遮断楽の併用群で高カリウム血症
5.89% (4/69例)、渡労2.99% (2/69例)、頭痛1 .49% (1/69例)、嘱気1 .496 (1/69
例)、無力症1 .496 (1/69例) であった% (024試験)。
11 7ヶ1
17 .1.11 国内第息相試験 (長期投与)
本態性高血圧症愚者に本剤を最長60週間投与したオープン試験において、本
剤を1日1回50一200mgあ単独又は他の降圧剤と併用投与した103例の患者にお
けるトラフ時血圧 (収縮期/拡張期) は、24週間まで経時的に低下 し、24週
以降はほぼ一定であった。
本剤群の加作用の発現率は55.89% (58/104例) であった。本剤群の主な久作
用は、尿異常14.4% (15/104例)、高トリグリセライド血症12.5% 13/104例)、
7 -GTP上昇10.69% (11/104例) であった (061試験)。
注) 本剤の国内承認用基は高血圧症では1日1回50一100mgである。
17.1.12 海外第息相試験 (長期投与)
本馬性高血圧症患者に本剤を最長64週間投与したオープン試験において、本
剤を1日1回50一200mgあ単独又は他の降圧剤と併用投与した582例の愚者にお
けるトラフ時血圧 (収縮期/拡張期) は、12週間まで経時的に低下し、12周
以降はほぼ一定であった。
本剤群の副作用の発現率は29.9%% (175/586例) であった。本剤群の主な副作
用は、頭痛6.39%。 (37/586例) 、嘱気3.6% (21/586例)、めまい3.296 (19/586例)
であった (025試験) 。
注) 本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50一100mgである。
(慢性心不全)
17 .1.13 国内第自相試験
収縮不全を伴う慢性心不全患者 (NYHA心機能分類エ一WW) を対象に、標準
治療に加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤1日1回25mg
で投与開始し (ただし、eGFRが30一く50mL/分/1.73mz2の接験者には、本剤
隔日25mgで投与開始)、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリ
ウム値に基づいて決定した。なお、eGFR>50mL/分/1 .73m?の場合は1日1回
50mgを、eGFR30一く50mL/分/1 .73m2の場合は1日1回25mgを直えないこと
とした。[7.3参照]
主要評価項目である心血管死又は心不全による入院は、本剤群で29.7%
(33/111例)、プラセボ群で32.79%% (36/110例) にみられ、本剤群のプラセボ
群に対するハザード比 (95%信頼区間) は0.85 (0.53-1.36) であった。 投与
期間 (中央値) は本剤群で749.0日、プラセボ群で741 .5日であった。
本剤群の加作用の発現率は30.6%%であった。本剤群の主な副作用は、浮動性
めまい5.49% (6 /111例)、血圧低下3.6% (4/111例)、脱水3.6% (4/111例) 、
高カリウム血閥3.696 (4/111例)、低血圧3.6% (4/111例) であった (A6141114
試験、]-EMPHASIS-HF試験) 。
17.1.14 海外第息相試験
収縮不全を伴う慢性心不全患者 (NYHA心機能分類T) を対象に、標準治療に
加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤1日1回25mgで投与開
和有有し (ただし、eGFRが30一く50mL/分/1 .73mz2の被験者には、本剤隔日25mgで
投与開始)、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリウム値に基づい
て決定した。なお、eGFR>50mL/分/1.73m?の場合は1日1回50mgを、eGFR30
ーぐ50mL/分/1.73mzの場合は1日1回25mgを超えないこととした。[7.3参照]
主要評価項目である心血管死叉は心不全による入院は、本剤群で18.3%
(249/1364例)、プラセボ群で25 .99%。 (356/1373例) にみられ、本剤群のプラ
セボ群に対するハザード比 (95%信頼区間) は0.63 (0.54-0.74) であり、本
剤群でプラセボ群と比較し統計的に有意な低下を認めた (pく0.0001、Wald
検定)。 投与期間(中央値)は本剤群で533.0日、プラセボ群で494.0日であった。
本剤群の避作用の発現率は20.696 (280/1360例) であり、2%以上の接験者
に認められた副作用は高カリウム血症6.69%% (90/1360例) のみであった
(A6141079試験、EMPHASIS-HF試験)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
エプレレノンはミネラルコルチコイド受容体に結合し、レニン-アンジオテン
シン-アルドステロン系 (RAAS) のホルモンであるアルドステロンの結合を
阻害する。アルドステロンは腎などの上皮組織並びに心臓、血管及び脳など
の非上度組織におけるミネラルコルチコイド受容体に結合し、ナトリウム再
吸収及びその他の機護を介して血圧を上昇させる。エプレレノンはこれらの
アルドステロンの作用を阻害することで降圧作用を発揮するものと考えられ
る。エプレレノンはレニン分泌へのアルドステロンによるネガティイブフィー
ドバックを抑制するため、血茜中レニン活性及び血清中アルドステロン濃度
を持続的に上昇させるが、これらの上昇はエプレレノンの作用を減弱しな
いヽ35一88) 5
18.2 受容体結合の選択性
エプレレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に選択的に結
合する。糖質コルチコイド受容体、アンドログゲン受容体、プロゲステロン受容
体等、他のステロイドドホルモン受容体に対する親和性は、ミネラルコルチコイ
ド受容体に対する親和性と比べて1/20以下であった。ラットを用いた試験で、
臨床投与書のエプレレノンには、ミネラルコルチコイド受容体以外のステロイ
ドホルモン受容体への作用に起因する副作用は認められなかった%%9 。