S-217622

2.4 非臨床の概括評価

表 2.4.2-2

安全性薬理コアバッテリー試験結果及び血漿中曝露量と申請用法用量におけ
る血漿中曝露量との比

試験種

投与量/適用濃度

特筆すべき所見

無影響量における
血漿中曝露 (Cmax)
(ヒト曝露比)
294 µg/mL
(10.5)a

0 (対照群)，20，100，
中枢神経系への影響なし
1000 mg/kg
(無影響量 1000 mg/kg)
IC50 > 100 µmol/L (53.2 µg/mL)
−
hERG アッセイ
0 (対照群)，10，30，
100 µmol/L
(それぞれ 0，5.32，
16.0，53.2 µg/mL)
43.8 µg/mL
サル心血管系
0 (対照群)，10，50，
軽度な心拍数の増加 ( ≥ 50 mg/kg)
(1.6)b
150 mg/kg
(無影響量 10 mg/kg)
326 µg/mL
サル呼吸系
0 (対照群)，50，
なし (無影響量 150 mg/kg)
(11.6)b
150 mg/kg
a ラット 2 週間反復経口投与毒性試験の 1000 mg/kg/日投与群の雄における投与 1 日目の Cmax 値と健康成人対象
第 1 相試験 (T1211 試験) の 375/125 mg (投与 1 日目のみ 375 mg，その後投与 2～5 日目に 125 mg 投与の 1 日 1回
反復投与) 投与 5 日目の Cmax (28.1 µg/mL) (2.5.3.1.1 項参照) との比
b 各無影響量における Cmax と第 1 相試験 (T1211 試験) の 375/125 mg 投与 5 日目の Cmax (28.1 µg/mL) (2.5.3.1.1 項
参照) との比
ラット中枢神経系

ラット中枢神経系への作用を評価する試験 (2.6.2.4.1.1 項参照) では，1000 mg/kg の用量まで
中枢神経系への影響を示唆する変化はなく，無影響量は 1000 mg/kg と判断した．ラットへの単
回経口投与時の中枢神経系に対する無影響量における Cmax と申請用法用量の Cmax (28.1 µg/mL)
との比は 10.5 倍であった (表 2.4.2-2)．
ヒト ether-à-go-go 関連遺伝子 (hERG) 導入細胞におけるカリウム電流に対する作用試験にお
いて，hERG 電流に対する IC50 は 100 µmol/L (53.2 µg/mL) を超える濃度と推定された．また，
サル心血管系及び呼吸系への作用を評価する試験では，50 及び 150 mg/kg の用量で軽度な心拍
数の増加が認められたが，150 mg/kg の用量まで血圧，心電図，呼吸数及び血液ガスパラメータ
に影響は認められなかった．サルへの S-217622 フマル酸共結晶は単回経口投与時の心血管系に
対する無影響量 (10 mg/kg) 及び呼吸系に対する無影響量 (150 mg/kg) における Cmax と，申請
用法用量の Cmax (第 1 相試験 [T1211 試験] の 375/125 mg 投与 5 日目の Cmax；28.1 µg/mL)との
比はそれぞれ 1.6 又は 11.6 倍であった (表 2.4.4-2)．なお，第 1 相及び 2/3 相試験において
S-217622 フマル酸共結晶投与に起因した中枢神経系，心血管系及び呼吸系への影響を示唆する
有害事象は現時点では認められていない (2.5.5.2 項参照)．
以上の安全性薬理試験の結果から，本剤の申請用法用量において，中枢神経系，心血管系及
び呼吸系に関して，重篤な有害事象が生じる可能性は低いと考えられる．
2.4.3

薬物動態試験

S-217622 フマル酸共結晶の薬物動態試験は，薬理試験及び毒性試験あるいはいずれかの試験
で用いたマウス，ラット，ウサギ及びサルを用いて実施した．
S-217622 フマル酸共結晶のラットにおけるバイオアベイラビリティ (BA) は 85.5% (2.6.4.3.1
項参照)，尿及び胆汁排泄率の和から推定される吸収率は，ラットで約 64% (2.6.4.6.1.1 項参照)，
サルで約 74% (2.6.4.6.2 項参照) であることから，S-217622 フマル酸共結晶は高い経口吸収性を
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