S-217622

2.4 非臨床の概括評価

示した．薬理試験で S-217622 フマル酸共結晶を感染マウス (投与量：2～64 mg/kg) に単回経口
投与したとき，並びに反復経口投与毒性試験で S-217622 フマル酸共結晶をラット (投与量：20
～100 mg/kg)，ウサギ (投与量：30～100 mg/kg) 及びサル (投与量：3～50 mg/kg) に 1 日 1 回反
復経口投与したときの投与 1 日目の血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は，用量に比例して
増大し，
上記用量範囲で S-217622 の体内動態は線形であることが示された (2.6.4.3.3 項，
2.6.4.3.4
項，2.6.4.3.5 項及び 2.6.4.3.6 項参照)．また，反復経口投与毒性試験でのトキシコキネティクス
(TK) より，ラット及びサルの両種において，血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr に性差はみ
られなかった．さらに，反復経口投与により血漿中 S-217622 の Cmax 及び AUC0-24hr は増加する
傾向が認められたが，ラット，ウサギ及びサルのいずれも高用量 (ラット：1000 mg/kg/日，ウサ
ギ：300 mg/kg/日，サル雄：1000/300/100 mg/kg/日 [投与 3 日目に 1000 mg/kg/日から 300 mg/kg/
日，投与 8 日目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]，サル雌：300/100 mg/kg/日 [投与 9 日
目に 300 mg/kg/日から 100 mg/kg/日に減量]) では，投与 1 日目と比べて同等あるいは低下する
傾向がみられた．
S-217622 の in vitro 血清タンパク結合率に種差は認められず，ラット，ウサギ，サル及びヒト
のいずれにおいても，S-217622 濃度 (0.5～50 µg/mL) に依存せず血清タンパク結合率は約 98%
であり，ヒト血清における S-217622 の主結合タンパクはアルブミンであった (2.6.4.4.1.1 項参
照)．S-217622 の in vitro 血球移行率に種差は認められず，ラット，サル及びヒトのいずれにお
いても，S-217622 濃度 (0.5～50 µg/mL) における血球移行率は 5%～13%程度であり，ラット及
びサル in vivo 試験の結果と同程度であった (2.6.4.4.1.2 項参照)．また，[14C]-S-217622 フマル酸
共結晶を単回経口投与したとき，ラット及びサル血液中放射能濃度は血漿中放射能濃度と平行
に推移し，時間と共に減少したことから，S-217622 及びその代謝物の血球への残留性はないと
考えられた (2.6.4.4.2.3 項参照)．
有色ラットを用いた [14C]-S-217622 フマル酸共結晶の組織分布試験において，S-217622 及び
その代謝物はラット組織に幅広く分布し，肝臓，毛様体/虹彩，歯髄，ブドウ膜においては，他
の組織に比べて高い放射能濃度が認められた．大脳，小脳及び脊髄などの中枢神経系組織中放
射能濃度は，測定したいずれの時点でも定量下限未満 (BLQ) であり，S-217622 は中枢移行性
が低いと考えられた．メラニン含有組織を含むいずれの組織中放射能濃度も投与後 168 又は
336時間には BLQ まで減少したことから，組織残留性はないと考えられた (2.6.4.4.2.1 項参照)．
また，妊娠ラットを用いた [14C]-S-217622 フマル酸共結晶の胎盤透過性試験において，S-217622
及びその代謝物は胎盤を透過し，胎児への移行が認められた．胎児の組織中放射能濃度は，母
動物の同一組織中放射能濃度と同等，あるいは低い値を示し，投与後 24 時間までに BLQ 付近
まで減少したことから，S-217622 及びその代謝物は胎児の各組織に残留しないと考えられた
(2.6.4.4.2.2 項参照)．授乳ラットを用いた [14C]-S-217622 フマル酸共結晶の乳汁移行性試験にお
いて，乳汁中放射能濃度は血漿中放射能濃度と平行に推移し，血漿中放射能濃度に対する乳汁
中放射能濃度の比がほぼ一定であったことから，S-217622 及びその代謝物は乳汁移行するが，
残留性はないと考えられた (2.6.4.6.1.2 項参照)．
[14C]-S-217622 の凍結ヒト肝細胞を用いた in vitro 代謝物検索では，試料中放射能の大部分が
未変化の S-217622 として残存しており，主要な代謝物として，M2 (glucuronide of oxidized
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