参考情報

1

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参考情報

改正事項

1 .

48

元素不純物に関しては日局への取込みとして試験法と管理方法

49

の収載を段階的に進めてきた．日局18では，通則34の項にお

50

いてICH Q3Dガイドラインに基づく元素不純物に係る規定を

51

設け，併せて一般試験法「元素不純物試験法 〈2.66〉」と参考

52

情報「製剤中の元素不純物の管理」を統合すると共に ICH

化学合成

53

Q3Dガイドラインの改正を反映した一般試験法「元素不純物

3

される医薬品原薬及びその製剤の不純物に関する考え方 を次

54

〈2.66〉」を収載した．

4

のように改める．

55

2. 有機不純物の管理に関するICH Q3A及びQ3Bガイドラインの

56

考え方

参考情報

G0.

医薬品品質に関する基本的事項

化学合成される医薬品原薬及びその製剤の不
純物に関する考え方〈G0-3-181〉

57

ICH Q3A及びQ3Bガイドラインは，新薬の開発段階におい

58

て得られる情報を基に有機不純物の規格値を設定することを求

59

めている．ICH Q3Aガイドラインでは，原薬中の不純物につ

1. 化学合成医薬品中に含まれる不純物の種類とその管理に際

60

いて，化学的観点並びに安全性の観点から検討対象とすべき事

して準拠すべきガイドライン

61

項に言及している．ICH Q3BガイドラインはQ3Aガイドライ

化学合成医薬品中に存在する不純物は，有機不純物，無機不

62

ンを補完するものであり，基本的考え方は同一である．化学的

純物及び残留溶媒に大別される．新有効成分含有医薬品では，

63

観点の事項としては，不純物の分類と構造決定と報告の方法，

以下に示す医薬品規制調和国際会議(以下「ICH」という)で合

64

規格の設定及び分析法の検討が含まれ，安全性の観点の事項と

12

意されたガイドラインに基づきこれらの不純物は管理されてい

65

しては，安全性試験及び臨床試験に用いられた原薬のロット中

13

る．すなわち，有機不純物については，原薬は平成9年4月1日

66

に全く存在しなかったか，あるいはかなり低いレベルでしか存

以降の製造承認申請から，また，製剤は平成11年4月1日以降

67

在しなかった不純物の安全性を確認するための指針が含まれて

の製造承認申請から，それぞれ「新有効成分含有医薬品のうち

68

いる．

原薬の不純物に関するガイドラインについて(平成7年9月25日

69

安全性の確認とは，規格に設定された限度値のレベルでの

薬審第877号)」(以下「ICH Q3Aガイドライン」という) 並び

70

個々の不純物又は不純物全体の安全性を立証するために必要な

に「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイド

71

データを集めて評価する作業のことである．不純物の判定基準

ラインについて(平成9年6月23日薬審第539号)」(以下「ICH

72

の妥当性に関する安全性の側面からの考察を製造販売承認申請
時の添付資料に記載することとする．既に安全性試験や臨床試

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1)

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Q3Bガイドライン」という) に基づいて規格が設定されている．

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21

一方，無機不純物については，日局の基準値や既知の安全性デ

74

験で十分安全であることが確かめられている新原薬中に存在し

22

ータに基づいて設定されていたところであるが，平成29年4月

75

ているすべての不純物については，試験に用いられた試料中に

1日以降の製造販売承認申請から「医薬品の元素不純物ガイド

76

存在するレベルまでは安全性が確認されたものと通常考えるこ

24

ラインについて(平成27年9月30日薬食審査発0930第4号)」(以

77

とができる．

25

下「ICH Q3Dガイドライン」という)が，残留溶媒については，

78

ガイドラインに従い得られたデータに基づき，個別規格設定

26

平成12年4月1日以降の製造承認申請から「医薬品の残留溶媒

79

不純物，個別規格が設定されない不純物及び不純物総量が設定

27

ガイドラインについて(平成10年3月30日医薬審第307号)」(以

80

される．原薬の場合，個別規格を設定しない不純物の閾値は，

下「ICH Q3Cガイドライン」という)が適用されている．不純

81

1日当たりの原薬の摂取量に依存して定められており，最大1

29

物の中でもDNA反応性不純物については，主として平成28年1

82

日投与量が2 g以下の場合0.10％と規定されており，0.10％を

30

月15日以降の製造承認申請から「潜在的発がんリスクを低減

83

超える不純物は個別規格を設定する必要がある．

するための医薬品中DNA反応性(変異原性)不純物の評価及び管

84

また，製剤に関しては，ICH Q3Bガイドラインでは，原薬

32

理ガイドラインについて(平成27年11月10日薬生審査発1110第

85

の分解生成物又は原薬と添加剤若しくは一次包装との反応によ

33

3号)」が適用されている．また，有機不純物の一種である光学

86

る生成物を対象としている．したがって，原薬中の分解生成物

34

対掌体については，ICH Q3Aガイドラインは対象外としてい

87

以外の有機不純物(副生成物や合成中間体など)は，製剤中の不

るものの，その後に公表された「新医薬品の規格及び試験方法

88

純物として認められたとしても既に原薬の規格として管理され

の設定について(平成13年5月1日医薬審発第568号)」(以下

89

ていることから，個別規格を設定する必要はないが，製剤中で

37

「ICH Q6Aガイドライン」という)では管理すべき不純物とし

90

増加する分解生成物は規格を設定する必要がある．

38

て規定され，測定可能な場合にはICH Q3Aガイドラインの原

91

3. 日局収載品目における有機不純物の管理の原則

則に従い，管理されるべきであるとされた．

92

従前より，日局においては，ICH Q3A及びQ3Bガイドライ
ンに従って不純物を管理していた医薬品については日局収載時

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2)

40

品質確保の観点から新有効成分含有医薬品以外の医薬品にお

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いても上記ガイドラインに準じた不純物の管理が求められてい

94

にICH Q3A及びQ3Bガイドラインに従って，個別規格設定不

42

るところであり，製造販売承認申請(あるいは製造販売承認事

95

純物，個別規格が設定されない不純物及び不純物総量が設定さ

43

項一部変更承認申請)がなされる場合に適宜これらのガイドラ

96

れている(なお，収載時期が古くこれらガイドラインが適用さ

インが適用される．残留溶媒は日局17の通則で，全ての日局

97

れる前に収載された医薬品についてはこの限りでない．ただし，

収載医薬品が医薬品各条において規定する場合を除き，原則と

98

これらの日局収載医薬品であっても，新たに製造販売承認申請

46

して一般試験法の残留溶媒に係る規定に従って管理されなけれ

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などがなされる場合には，必要に応じてICH Q3A及びQ3Bガ

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ばならないことが明記され，管理されることとなった．また，

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イドラインに準じた不純物の管理が求められる場合がある)．

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設定に際しては，原案作成会社から提出される開発時の分析デ

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