16 参考情報

製薬用水の品質管理〈GZ-2-181〉

1
2

4.5. 理化学的モニタリング

43

を25±1℃に調節し，強くかき混ぜながら，一定時間ごとにこ

44

の液の導電率の測定を行う．5分当たりの導電率変化が0.1 μS･

45

cm-1以下となったときの導電率を本品の導電率(25℃)とする．

3

製薬用水システムの理化学的モニタリングは，通例，導電率

46

(ⅲ) 前項で得られた導電率(25℃)が2.1 μS･cm-1以下であれば，

4

及び有機体炭素(TOC)を指標として行われる．導電率を指標と

47

導電率試験適合とし，それを超える場合は不適合と判定する．

5

するモニタリングによれば，混在する無機塩類の総量の概略を

48

4.5.2. TOCモニタリング

6

知ることができ，TOCを指標とするモニタリング(TOCモニタ

49

「精製水」及び「注射用水」のTOCの規格限度値はいずれ

7

リング)によれば，混在する有機物の総量を評価することがで

50

も「0.50 mg/L以下」(500 ppb以下)とされているが，製薬用水

8

きる．これらの理化学的モニタリングは，基本的に日本薬局方

51

の各製造施設は，製薬用水システムの運転管理にあたり，別途

9

一般試験法に規定される導電率測定法 〈2.51〉及び有機体炭素

52

警報基準値と処置基準値を定めてTOCモニタリングを行うこ

10

試験法 〈2.59〉を準用して行われるが，モニタリングのための

53

とが望ましい．

11

試験には，医薬品各条の試験とは異なる側面があることから，

54

以下にはそれぞれの一般試験法で対応できない部分に対する補

55

処置基準値：≦300 ppb (インライン)

完的事項を記載する．

56

≦400 ppb (オフライン)

12
13

推奨されるTOCの処置基準値は，下記のとおりである．

14

なお，各製造施設において，導電率及びTOCを指標とする

57

水道水(「常水」)のTOCの許容基準値は「3 mg/L以下」(3

15

モニタリングを行う場合，それぞれの指標について適切な警報

58

ppm以下) (水道法第4条に基づく水質基準)であるが，上記の管

16

基準値及び処置基準値を設定し，不測の事態に対する対応手順

59

理基準を考慮し，製薬用水製造の原水として使われる水につい

17

を定めておく必要がある．

60

ても，各製造施設において適切な警報基準値及び処置基準値を

18

4.5.1. 導電率を指標とするモニタリング

61

設けてTOCモニタリングによる水質管理を実施することが望

19

モニタリング用の導電率測定は，通例，流液型セル又は配管

62

ましい．

20

挿入型セルを用いてインラインで連続的に行われるが，製薬用

63

なお，日本薬局方では有機体炭素試験法 〈2.59〉を定めてお

21

水システムの適切な場所よりサンプリングし，浸漬型セルを用

64

り，通例，これに適合する装置を用いてTOCの測定を行うが，

22

いてオフラインのバッチ試験として行うこともできる．

65

高純度の水(イオン性の有機物や分子中に窒素，硫黄，リン又

23

（１）オンライン又はインラインでの測定

66

はハロゲン原子を含む有機物が含まれていない純度の高い水)

24

インラインでの導電率モニタリングでは，通常，測定温度の

67

を 原 水 と し て 用 い る 場 合 に 限 り ， 米 国 薬 局 方 の General

25

制御は困難である．したがって，任意の温度でモニタリングし

68

Chapter ＜643＞ TOTAL ORGANIC CARBON又は欧州薬局

26

ようとする場合には，下記の方法を適用する．

69

方 の Methods of Analysis 2.2.44. TOTAL ORGANIC

27

(ⅰ)

70

CARBON IN WATER FOR PHARMACEUTICAL USEに定

28

る．

71

める装置適合性試験に適合する装置を製薬用水システムの

29

(ⅱ)

表3から，測定された温度における許容導電率を求める．

72

TOCモニタリングに用いることができる．

30

測定された温度が表3に記載されている温度の間にある場合は，

73

ただし，二酸化炭素を試料水から分離せずに測定した有機物

31

測定された温度よりも低い方の温度における値を許容導電率と

74

の分解前後の導電率の差からTOC量を求める方式の装置は，

32

する．

75

試料水中にイオン性の有機物が含まれている場合，若しくは分

33

(ⅲ)

測定された導電率が，許容導電率以下であれば，導電率

76

子中に窒素，硫黄，リン又はハロゲン原子を含む有機物が含ま

34

試験適合とする．許容導電率を超える場合は，オフラインでの

77

れている場合には，マイナス又はプラスの影響を受けることが

35

測定を行う．

78

あるので，測定対象の水の純度や装置の不具合発生時の汚染リ

79

スクを考慮して適切な装置を選択する．

80

4.6. 注射用水の一時的保存

36

温度非補償方式により試料水の温度及び導電率を測定す

表3 異なる測定温度における許容導電率
温度(℃)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50

37

＊

38
39

許容導電率
-1
(μS･cm )
0.6
0.8
0.9
1.0
1.1
1.3
1.4
1.5
1.7
1.8
1.9

温度(℃)

55
60
65
70
75
80
85
90
95
100

*

許容導電率
-1
(μS･cm )
2.1
2.2
2.4
2.5
2.7
2.7
2.7
2.7
2.9
3.1

温度非補償方式での導電率測定に対してのみ適用する．

81

注射用水の一時的な保存については，微生物の増殖を厳しく

82

抑制するために高温で循環するなどの方策をとると共に，汚染

83

並びに品質劣化のリスクを考慮し，バリデーションの結果に基

84

づいて適切な保存時間を設定する．

85

5. 容器入りの水の品質管理に関する留意事項

86

製品として流通する容器入りの水(「精製水(容器入り)」，

87

「滅菌精製水(容器入り)」及び「注射用水(容器入り)」)の品質

88

管理に関しては，別途，留意すべき事項が幾つかある．

89

5.1. 滅菌した容器入りの水の製法について

90

「滅菌精製水(容器入り)」及び「注射用水(容器入り)」の製

91

法としては，次の二つの異なる方法がある．

（２）オフラインでの測定

92

(ⅰ)

(ⅰ)

下記の方法により，容器に採水後，強くかき混ぜること

93

菌する．

40

によって，大気中から二酸化炭素を平衡状態になるまで吸収さ

94

(ⅱ)

41

せ，大気と平衡状態になった試料の導電率を測定する．

95

的な手法により無菌の容器に入れた後，密封する．

42

(ⅱ)

96

十分な量の試料を適当な容器にとり，かき混ぜる．温度

30

「精製水」又は「注射用水」を密封容器に入れた後，滅
あらかじめ滅菌した「精製水」又は「注射用水」を無菌

製造された容器入りの水の無菌性を保証するには，(ⅰ)の製