間で著しい差異はなかった。また、クレアチニン・クリアランス及びビリルビンも、それぞ
れ腎機能及び肝機能を反映した CL/F の共変量である。いずれの試験でもクレアチニン・ク
リアランスは測定されていないが、スクリーニング時の血清クレアチニン値、血清尿素窒素
及びビリルビン値より被験者の腎機能及び肝機能の観点からも 3 試験の被験者間にリオシ
グアトの薬物動態評価に明らかな差異はないと考える。その他、試験デザイン、各試験で用
いられた製剤及び薬物動態の評価方法（採血点、リオシグアト濃度の測定方法、薬物動態パ
ラメータの算出方法）にも、試験間の薬物動態の比較可能性を損なうような明らかな差異は
なかった。
以上より、17957 試験の成績とヒストリカルコントロールとした 11261 試験及び 13009 試
験の成績を比較することは適切であると考える。
1.3 in vitro 試験（KINM 170163-ELB 試験：試験総括報告書、Expert Opin Drug Metab Toxicol.
2019; 15: 975-84）
17957 試験における抗 HIV 薬併用時のリオシグアトの曝露量増加について、薬物動態学
的機序を検討するために、
in vitro 試験 2 試験（遺伝子組換えヒト CYP 分子種を用いた試験、
ヒト肝細胞を用いた試験）が実施された。
遺伝子組換えヒト CYP 分子種を用いた試験では、抗 HIV 薬の各成分の存在下（最大濃度
50 µM）又は非存在下で遺伝子組換えヒト CYP1A1 及び CYP3A4 とリオシグアトをインキ
ュベート（CYP1A1：20 分、CYP3A4：60 分）し、リオシグアト及び主要代謝物 M1 濃度を
測定することにより、各成分の CYP1A1 及び CYP3A4 に対する 50％阻害濃度及び阻害定数
（以下、
「Ki 値」
）が算出された。また、抗 HIV 薬各成分の Ki 値及び生体内濃度並びにリオ
シグアトの代謝における CYP1A1 及び CYP3A4 の推定寄与率に基づき、in vivo におけるリ
オシグアト単独投与時に対する抗 HIV 薬（単成分又は多成分組合せ2）併用時のリオシグア
ト AUC 比が推定された。
ヒト肝細胞を用いた試験では、抗 HIV 薬（多成分組合せ 2）の存在下又は非存在下でヒト
肝細胞とリオシグアトをインキュベート（最長 180 分）しリオシグアト及び主要代謝物 M1
濃度を測定することにより、リオシグアトの肝固有クリアランス、抗 HIV 薬非存在下に対
する存在下の肝クリアランス比（以下、
「CLh 比」）が算出された。また、同様にして、CYP1A1
基質（グラニセトロン：7-ヒドロキシグラニセトロンへの代謝）及び CYP3A4 基質（ミダゾ
ラム：1-ヒドロキシミダゾラムへの代謝）の CLh 比が算出された。さらに、肝固有クリアラ
ンスに基づき、リオシグアト単独投与時に対する抗 HIV 薬（多成分組合せ）併用時の AUC
比が推定された。
これらの in vitro 試験の結果等を踏まえ、リオシグアトの承認取得者は以下のように説明
している。
2 多成分の組合せの種類は、17957 試験で使用された組合せである、①エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビ

ル、②エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビル、③エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビ
ル、④アバカビル/ドルテグラビル/ラミブジン、⑤リトナビル/ダルナビル/エムトリシタビン/テノホビル、⑥アタザナ
ビル/リトナビル/エムトリシタビン/テノホビル併用の 6 種。

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