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資料１－２ カルベジロール 調査結果報告書及び添付文書［1.9MB］ (51 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_38855.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和5年度第15回 3／26）《厚生労働省》 |
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16. 薬物動態
16.3 分布
16.3.1 組織分布
ラットに14C-カルベジロール10mg/kgを単回経口投与した
場合、組織内放射能濃度は多くの組織で投与後1～3時間で
最高濃度に達した。投与後1時間では消化管、肝、肺、腎、
副腎の順に高く、脳、生殖器では低値であった。
16.3.2 蛋白結合率
14
C-カルベジロールのヒト血清蛋白に対する結合性を50～
1,000ng/mLの濃度範囲で平衡透析法を用いて検討したと
ころ、94.2～96.1%の結合率であった（in vitro）
。
16.4 代謝
16.4.1 血漿及び尿中代謝物
健康成人男性3例に14C-カルベジロール50mgを経口投与し
た場合、主要代謝物は未変化体のグルクロン酸抱合体［血漿
中存在率22%（投与後1.5時間）、尿中存在率32.4%（投与後
12時間までの蓄積尿）］であった（外国人データ）。カルベジ
ロールの主要な消失経路は代謝である。
16.4.2 薬物の肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種
カルベジロールの代謝に関与するチトクロームP450の主な
分子種はCYP2D6及びCYP2C9であり、次いでCYP3A4、
CYP1A2、CYP2E1が関与した3）。［10. 参照］
16.5 排泄
健康成人男性3例に14C-カルベジロール50mgを経口投与した
場合、放射能排泄率は投与168時間では尿中に15.9%、糞中
に59.5%であった（外国人データ）。
健康成人男性5例にカルベジロール20mgを単回経口投与した
場合、投与後48時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の約
0.2%、糞中未変化体排泄率は約22.7%であった1）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎実質性高血圧患者9例にカルベジロール5mgを単回及び
連続経口投与したとき、血清クレアチニン値が6mg/dL以
下の腎機能障害患者では、Cmaxの上昇はみられず、連続
投与においても健康成人と同様、蓄積性は認められなかっ
たが、血清クレアチニン値が6mg/dL以上の腎機能障害患
者では、健康成人に比べCmaxが上昇する傾向が認められ
た4）。［9.2.1 参照］
16.6.2 透析患者
透析患者6例にカルベジロール10mgを透析直前に単回経口
投与し、投与5時間まで透析を実施したときの血漿中未変
化体濃度推移は、健康成人に比してTmaxがやや遅延した
が、Cmaxには差がなかった5）。［13.2 参照］
16.6.3 肝機能障害患者
肝硬変患者6例にカルベジロール25mgを空腹時単回経口投
与したとき、全身クリアランスが健康成人の64%に低下し、
Cmaxは4.4倍に上昇した。［9.3.1 参照］
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性にカルベジロールを10及び20mg（各投与量5
例）を単回経口投与したとき、Cmaxはそれぞれ22.6±4.7、
53.1±14.7ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。
また、連続経口投与においても蓄積性は認められなかった1）。
単回経口投与時のカルベジロールの血漿中濃度推移
単回経口投与時のカルベジロールの薬物動態パラメータ
投与量
Tmax（hr）
Cmax（ng/mL）
t1/2（hr）
AUC（ng・hr/mL）
10mg
0.9±0.3
22.6±4.7
4.26±1.43
59.9±12.7
20mg
0.9±0.1
53.1±14.7
8.03±1.92
232.5±68.1
算術平均値±標準誤差
注）本剤の承認された投与経路は、経口投与である。
16.1.2 本態性高血圧症患者
（1）単回投与
本態性高血圧症患者4例にカルベジロール10mgを食後経口投
与したとき、投与2時間後の血漿中濃度は25.1±8.0ng/mLで
あった。健康成人男性4例にカルベジロール10mgを食後経口
投与した場合の投与2時間後の血漿中濃度
（21.8±5.6ng/mL）
と同程度であり、本態性高血圧症患者における血漿中濃度の
推移は健康成人と類似していた。
16.1.3 狭心症患者
（1）単回投与
狭心症患者15例にカルベジロール10mgを食後経口投与した
とき、投与2時間後の血漿中濃度は18.8±4.1ng/mLであっ
た。健康成人男性4例にカルベジロール10mgを食後経口投
与した場合の投与2時間後の血漿中濃度（21.8±5.6ng/mL）
と同程度であり、狭心症患者における血漿中濃度の推移は健
康成人男性と類似していた。
16.1.4 慢性心不全患者
（1）反復投与
軽症～中等症の慢性心不全患者にカルベジロールを1回2.5、
5、10mg（各投与量9例）、1日2回連続食後経口投与し、約
1週間後のCmaxはそれぞれ10.1±1.7、25.0±5.0、52.8
±10.4ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。ま
た、1回10mg、1日2回連続食後経口投与し、約1週間後の
薬物動態パラメータは次のとおりであり、健康成人男性7
例に比して慢性心不全ではCmaxが約2倍、AUCが約4倍
に上昇する傾向が認められた。
17. 臨床成績
慢性心不全患者におけるカルベジロールの薬物動態パラメータ
10mg 1日2回連続投与
10mg 1日2回連続投与
（軽症～中等症慢性心
（健康成人男性）
不全患者）
Tmax（hr）
2.4±0.4
2.6±0.4
Cmax（ng/mL）
22.9±4.5
52.8±10.4
t1/2
（hr）
3.25±0.67
4.36±0.41
AUC（ng・hr/mL）
81.3±9.6
297.1±64.9
投与量
（被験者）
算術平均値±標準誤差
注1）
本剤の本態性高血圧症に対する承認用量は10～20mgである。
16.2 吸収
健康成人男性20例（19～45歳）にカルベジロール12.5mg静脈
内投与注）
（1時間注入）、25及び50mgの経口投与（カプセル）を
1～2週間間隔で行い血漿中未変化体濃度を測定した結果、絶
対生物学的利用率は22～24%であった2）
（外国人データ）。
17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈本態性高血圧症（軽症～中等症）〉
17.1.1 国内臨床試験
二重盲検を含む試験において、本態性高血圧症に対する有
効率（下降以上）は、70.9%（502/708例）であった6）-9）。
17.1.2 国内第Ⅲ相試験
軽・中等度本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較
試験において、カルベジロール5～20mg注1）を114例に、ラ
ベタロール150～450mgを115例に12週間経口投与した。
著明下降あるいは下降の降圧効果（下降以上）を示したのは、
カルベジロール群で52.3%（56/107例）、ラベタロール群
で62.5%（70/112例）であった。また、12週間投与された
完了例において、投与終了時の平均血圧降下度が13mmHg
以上の下降症例はそれぞれ、63.3%（50/79例）、66.3%
（53/80例）であった。副作用発現率はカルベジロール群で
8.4%（9/107例、11件）であり、主なものは徐脈、ふらつ
きが各2件であった。
17.1.3 国内臨床試験（長期）
本態性高血圧症患者94例に対して、カルベジロール単独（5
～20mg 注1））又は利尿薬との併用で1年以上投与したとき、
著明下降あるいは下降の降圧効果を示したのは66.3%
（59/89例）であった。副作用発現率は11.7%（11/94例、
16件）であり、主なものは徐脈3件、めまい、全身倦怠感が
各2件であった9）。
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16.3 分布
16.3.1 組織分布
ラットに14C-カルベジロール10mg/kgを単回経口投与した
場合、組織内放射能濃度は多くの組織で投与後1～3時間で
最高濃度に達した。投与後1時間では消化管、肝、肺、腎、
副腎の順に高く、脳、生殖器では低値であった。
16.3.2 蛋白結合率
14
C-カルベジロールのヒト血清蛋白に対する結合性を50～
1,000ng/mLの濃度範囲で平衡透析法を用いて検討したと
ころ、94.2～96.1%の結合率であった（in vitro）
。
16.4 代謝
16.4.1 血漿及び尿中代謝物
健康成人男性3例に14C-カルベジロール50mgを経口投与し
た場合、主要代謝物は未変化体のグルクロン酸抱合体［血漿
中存在率22%（投与後1.5時間）、尿中存在率32.4%（投与後
12時間までの蓄積尿）］であった（外国人データ）。カルベジ
ロールの主要な消失経路は代謝である。
16.4.2 薬物の肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種
カルベジロールの代謝に関与するチトクロームP450の主な
分子種はCYP2D6及びCYP2C9であり、次いでCYP3A4、
CYP1A2、CYP2E1が関与した3）。［10. 参照］
16.5 排泄
健康成人男性3例に14C-カルベジロール50mgを経口投与した
場合、放射能排泄率は投与168時間では尿中に15.9%、糞中
に59.5%であった（外国人データ）。
健康成人男性5例にカルベジロール20mgを単回経口投与した
場合、投与後48時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の約
0.2%、糞中未変化体排泄率は約22.7%であった1）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎実質性高血圧患者9例にカルベジロール5mgを単回及び
連続経口投与したとき、血清クレアチニン値が6mg/dL以
下の腎機能障害患者では、Cmaxの上昇はみられず、連続
投与においても健康成人と同様、蓄積性は認められなかっ
たが、血清クレアチニン値が6mg/dL以上の腎機能障害患
者では、健康成人に比べCmaxが上昇する傾向が認められ
た4）。［9.2.1 参照］
16.6.2 透析患者
透析患者6例にカルベジロール10mgを透析直前に単回経口
投与し、投与5時間まで透析を実施したときの血漿中未変
化体濃度推移は、健康成人に比してTmaxがやや遅延した
が、Cmaxには差がなかった5）。［13.2 参照］
16.6.3 肝機能障害患者
肝硬変患者6例にカルベジロール25mgを空腹時単回経口投
与したとき、全身クリアランスが健康成人の64%に低下し、
Cmaxは4.4倍に上昇した。［9.3.1 参照］
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性にカルベジロールを10及び20mg（各投与量5
例）を単回経口投与したとき、Cmaxはそれぞれ22.6±4.7、
53.1±14.7ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。
また、連続経口投与においても蓄積性は認められなかった1）。
単回経口投与時のカルベジロールの血漿中濃度推移
単回経口投与時のカルベジロールの薬物動態パラメータ
投与量
Tmax（hr）
Cmax（ng/mL）
t1/2（hr）
AUC（ng・hr/mL）
10mg
0.9±0.3
22.6±4.7
4.26±1.43
59.9±12.7
20mg
0.9±0.1
53.1±14.7
8.03±1.92
232.5±68.1
算術平均値±標準誤差
注）本剤の承認された投与経路は、経口投与である。
16.1.2 本態性高血圧症患者
（1）単回投与
本態性高血圧症患者4例にカルベジロール10mgを食後経口投
与したとき、投与2時間後の血漿中濃度は25.1±8.0ng/mLで
あった。健康成人男性4例にカルベジロール10mgを食後経口
投与した場合の投与2時間後の血漿中濃度
（21.8±5.6ng/mL）
と同程度であり、本態性高血圧症患者における血漿中濃度の
推移は健康成人と類似していた。
16.1.3 狭心症患者
（1）単回投与
狭心症患者15例にカルベジロール10mgを食後経口投与した
とき、投与2時間後の血漿中濃度は18.8±4.1ng/mLであっ
た。健康成人男性4例にカルベジロール10mgを食後経口投
与した場合の投与2時間後の血漿中濃度（21.8±5.6ng/mL）
と同程度であり、狭心症患者における血漿中濃度の推移は健
康成人男性と類似していた。
16.1.4 慢性心不全患者
（1）反復投与
軽症～中等症の慢性心不全患者にカルベジロールを1回2.5、
5、10mg（各投与量9例）、1日2回連続食後経口投与し、約
1週間後のCmaxはそれぞれ10.1±1.7、25.0±5.0、52.8
±10.4ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。ま
た、1回10mg、1日2回連続食後経口投与し、約1週間後の
薬物動態パラメータは次のとおりであり、健康成人男性7
例に比して慢性心不全ではCmaxが約2倍、AUCが約4倍
に上昇する傾向が認められた。
17. 臨床成績
慢性心不全患者におけるカルベジロールの薬物動態パラメータ
10mg 1日2回連続投与
10mg 1日2回連続投与
（軽症～中等症慢性心
（健康成人男性）
不全患者）
Tmax（hr）
2.4±0.4
2.6±0.4
Cmax（ng/mL）
22.9±4.5
52.8±10.4
t1/2
（hr）
3.25±0.67
4.36±0.41
AUC（ng・hr/mL）
81.3±9.6
297.1±64.9
投与量
（被験者）
算術平均値±標準誤差
注1）
本剤の本態性高血圧症に対する承認用量は10～20mgである。
16.2 吸収
健康成人男性20例（19～45歳）にカルベジロール12.5mg静脈
内投与注）
（1時間注入）、25及び50mgの経口投与（カプセル）を
1～2週間間隔で行い血漿中未変化体濃度を測定した結果、絶
対生物学的利用率は22～24%であった2）
（外国人データ）。
17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈本態性高血圧症（軽症～中等症）〉
17.1.1 国内臨床試験
二重盲検を含む試験において、本態性高血圧症に対する有
効率（下降以上）は、70.9%（502/708例）であった6）-9）。
17.1.2 国内第Ⅲ相試験
軽・中等度本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較
試験において、カルベジロール5～20mg注1）を114例に、ラ
ベタロール150～450mgを115例に12週間経口投与した。
著明下降あるいは下降の降圧効果（下降以上）を示したのは、
カルベジロール群で52.3%（56/107例）、ラベタロール群
で62.5%（70/112例）であった。また、12週間投与された
完了例において、投与終了時の平均血圧降下度が13mmHg
以上の下降症例はそれぞれ、63.3%（50/79例）、66.3%
（53/80例）であった。副作用発現率はカルベジロール群で
8.4%（9/107例、11件）であり、主なものは徐脈、ふらつ
きが各2件であった。
17.1.3 国内臨床試験（長期）
本態性高血圧症患者94例に対して、カルベジロール単独（5
～20mg 注1））又は利尿薬との併用で1年以上投与したとき、
著明下降あるいは下降の降圧効果を示したのは66.3%
（59/89例）であった。副作用発現率は11.7%（11/94例、
16件）であり、主なものは徐脈3件、めまい、全身倦怠感が
各2件であった9）。
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