【回答】
ご指摘ありがとうございます。
① について：ご指摘に伴い、3 章「試験薬の概要」とは分けて、研究実施計画書 17.3.2 項「予測され
る不利益（負担及びリスク）」にレーザー治療によって生じる事項について追記いたしました。
② について：研究実施計画書 3.2 項「予期される疾病等」に関しまして、ベバシズマブとラニビズマブ
に記載を分けたうえで、「【抗がん剤として使用した場合、添付文書で副作用として報告されている
主要な疾病等】、【未熟児網膜症に対して抗 VEGF 薬を使用した既報において、投与中・投与後に
報告された主な全身合併症】」と項目を分けて記載するようにいたします。また、骨壊死についても
「Bevacizumab の使用により予期される合併症」に追記いたしました。
③ について：報告すべき疾病等に関しましては研究実施計画書 9.2 項、および重大な不適合につい
ては、研究実施計画書 7.2.2 項の記載に準じております。未熟児網膜症に対するベバシズマブ投与
中・投与後の全身合併症については、システマティックレビュー（Pertl, L., et al.: A Systematic
Review and Meta-Analysis on the Safety of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors
for the Treatment of Retinopathy of Prematurity. PLoS One 2015, 10(6), e0129383）を参照いたし
ました。この文献で参照された 24 件(合計 1457 眼)の論文のうちランダム化試験は 1 件のみであ
り、その中で治療中に死亡した児は 5 名で、窒息が 2 名、呼吸不全が 2 名、その他の理由により
心肺停止後に DNR（do-not-resuscitate）により死亡した児が 1 名でした。この他に参照されたケー
スコントロールスタディでは呼吸不全と脳室内出血が 1 例ずつ報告されました。しかしいずれの症
例も、最終的にベバシズマブの硝子体注射との因果関係があるとは判断されなかったと記載されて
おります。
ただし、ご指摘のように、ベバシズマブの硝子体注射後に、ベバシズマブに関連した全身合併症
が全く起きないとは限りませんので、小児科と連携した密な全身管理が必要と考えました。そのた
め、NICU 入院中は新生児科と併診のうえ、全身状態を注意深く観察いたします。ここで未熟児網
膜症の治療が行われるのがほぼ修正 30 週台であることから、注射後 10 週程度で出産予定日とな
り、NICU を退院する児が多くなりますが、添付文書によれば抗がん剤として使用した場合のベバシ
ズマブ投与後の血中濃度は、3mg/kg で約 20 日のうちに体内からほぼ消失しており、本研究で使
用するベバシズマブの量はそれよりもわずかであることから、注射後 10 週の時点においては全身
への副作用が生じる可能性は極めて低くなっていると予想されます。そのため小児科医師とともに
外来での経過観察を継続することで、万一の全身合併症に対応するとともに、試験の進捗中に適
切なタイミングで情報を取りまとめると共に被験者への適切な対応が取れる体制で試験を実施する
という観点から、重篤な合併症が発生した際には未熟児網膜症の専門医、新生児科医師、および
統計専門家による独立データモニタリング委員会へ諮り、研究の続行如何の判断を仰ぐことといた
します。
④ について：ご指摘に従い、対応につき記載の修正整備を行いました。なお、研究実施計画書末尾
に添付の「計画書書式 1」については、神戸大学独自の書式となっております。
以上

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