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資料１－３ リオシグアト及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の電子化された添付文書一覧 (19 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_27607.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和4年度第10回） |
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〈健康被験者及びHIV感染症患者〉
3A7）で代謝される薬剤の代謝を競合的に阻害する。臨床用量で得
男性健康被験者及びHIV感染症患者に対しリトナビルの併用の有
られる濃度の範囲ではCYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、
無によりロピナビルの薬物動態を検討したところ、健康被験者－
CYP2B6、CYP1A2を阻害しない。
［8.1.6、10.、16.4参照］
16.7.2 薬物相互作用臨床試験
患者間で差を認めなかった。健康被験者及びHIV感染症患者を対
象とした複数の臨床試験ではロピナビルの血中濃度は投与開始か
本剤と併用する可能性の高い薬剤について、それら薬剤の薬物動
ら約10～14日で定常状態に到達した（外国人データ）
。
態への影響を以下に示す。
［8.1.6、10.、10.2参照］
16.2 吸収
併用薬がロピナビルの薬物動態に及ぼす影響
16.2.1 食事が経口投与に及ぼす影響
ロピナビル薬物動態の変
化率
（併用薬併用/非併用時）
Cmax
AUC
Cmin
アンプレナビル 750BID、10日 400・100 BID、21日
12
0.72
0.62
0.43
アトルバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
12
0.90
0.90
0.92
11,
400・100 BID、9日
0.97
0.81
0.61
7＊
エファビレンツ1 600QHS、9日
†
500・125 BID 、10日 19
1.12
1.06
0.90
600・150 BID†、10日 23
1.36
1.36
1.32
ケトコナゾール 200単回
400・100 BID、16日
12
0.89
0.87
0.75
ネルフィナビル 1000BID、10日 400・100 BID、21日
13
0.79
0.73
0.62
2 0 0 B I D 、 定 常 400・100 BID、定常 22,
0.81
0.73
0.49
（1年以上）2
（1年以上）
19＊
ネビラピン
7mg/kgもしく
300・75mg/m2 BID、 12,
は4mg/kgQD、
0.86
0.78
0.45
3週
15＊
3
2週；BID1週
400・100 BID†、10日 12
1.08
1.07
1.03
オメプラゾール 40QD、5日
800・200 QD†、10日 12
0.94
0.92
0.71
400・100 BID†、10日 12
0.98
0.98
0.93
ラニチジン
150単回
800・200 QD†、10日 11
0.98
0.96
0.85
プラバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
12
0.98
0.95
0.88
リファブチン
150QD、10日
400・100 BID、20日
14
1.08
1.17
1.20
600QD、10日
400・100 BID、20日
22
0.45
0.25
0.01
リファンピシン6 600QD、14日
800・200 BID、9日4
10
1.02
0.84
0.43
600QD、14日
400・400 BID、9日5
9
0.93
0.98
1.03
100BID、
8,
2
リトナビル
400・100 BID、3-4週
1.28
1.46
2.16
3-4週
21＊
テラプレビル
750TID、10日 400・100 BID、20日
12
0.96
1.06
1.14
特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験
である
1．リトナビルの薬物動態はエファビレンツ併用の影響を受けない
2．HIV陽性成人患者の試験
3．HIV陽性患児（6ヵ月齢～12歳）の試験
4．漸 増投与800・200BID（533・133BID×1日、667・167BID×1日、
800・200BID×7日）と400・100 BID×10日との比較
5．漸 増投与400・400BID（400・200BID×1日、400・300BID×1日、
400・400BID×7日）と400・100 BID×10日との比較
6．標準用量の本剤との併用は推奨されない
＊ 平行法による検討（n：ロピナビル・リトナビル＋併用薬投与例、ロピ
ナビル・リトナビル単独投与例）
† 錠剤による試験
注）本 剤の承認最大用量は400mg・100mgを1日2回投与又は 800mg・
200mgを1日1回投与である。
健康被験者でロピナビル・リトナビルの錠剤400mg・100mgの単
併用薬の用量
（mg）
併用薬
回投与における薬物動態を食後投与（高脂肪食、872kcal、56%
が脂肪由来）と空腹時投与とで比較したところ、Cmax及びAUC∞
で有意差は認められなかった。このため本剤は食事の有無に関わ
らず投与することができる。また、ロピナビル・リトナビルの錠
剤はカプセル剤と比較して、全ての食事の種類において薬物動態
に変動をもたらさなかった（外国人データ）
。
16.3 分布
定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は約98～99%（血漿
遊離分画（Fu）：約1～2%）である。ロピナビルは、α1-酸性糖
蛋白質（AAG）とアルブミンに結合するが、親和性はAAGの方
が高い1）。ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDの投与後
に認められる濃度範囲では、定常期におけるロピナビルの血漿蛋
白結合率は一定であり、健康被験者とHIV陽性患者との間に差は
認められていない（外国人データ）
。
16.4 代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro 試験で、ロピナビルは主に
酸化代謝を受けることが示された。ロピナビルはCYPのアイソ
ザイムのうち、主としてCYP3Aにより代謝される。リトナビル
はCYP3Aと強い親和性を示し、CYP3Aによるロピナビルの代謝
を阻害するためロピナビルの血中濃度が上昇する。健康被験者
に14C標識ロピナビルを用いたロピナビル・リトナビル400mg・
100mgを単回投与した場合、血中放射活性の89%が未変化体に由
来した。ロピナビルの酸化代謝物は、ヒトでは少なくとも13種
類認められている。4-oxo体及び4-水酸化体のエピマー各2種が
抗ウイルス活性をもつ代謝物であるが、その量は血中の総放射活
性物量のごく一部である。リトナビルは代謝酵素を誘導して自ら
の代謝を誘導するため、ロピナビルの代謝も誘導すると考えられ
る2）、 3）。
［10.、16.7.1参照］
16.5 排泄
健康被験者に14C標識ロピナビル・リトナビルの400mg・100mg
を単回経口投与した場合、10.4±2.3%が尿中へ、82.6±2.5%が
糞中へ排泄された。また、未変化体約2.2%が尿中へ、19.8%が
糞中へ排泄された（外国人データ）
。
16.6 特定の背景を有する患者
ロピナビル・リトナビ
ルの用量（mg）注）
ロピナビル・リトナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
16.6.1 軽度～中等度の肝機能障害患者
HIVとHCVに感染している軽度～中等度の肝機能障害患者
併用薬の用量
（mg）
併用薬
（n=12）と肝機能障害のないHIV感染症患者（n=12）に対する薬
ロピナビル・リトナビ
ルの用量（mg）
率は低下した（HIV・HCV感染患者：99.09%、HIV・非肝機能
750BID、10日
併用 対
アンプレナビル
400・100 BID、21日
1200BID、14日
単独
アトルバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
障害患者：99.31%）。なお、重度の肝機能障害患者における臨床
エファビレンツ
物動態臨床試験（ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BID）
において、肝機能障害患者群では非肝機能障害患者群と比較し
試験は行われていない4）。
［8.4、9.3.2参照］
16.6.2 妊産婦
HIV感染症の妊婦（n=12）を対象とした薬物動態臨床試験（ロ
ピナビル・リトナビル400mg・100mg BID）で得られたロピナ
ビルの薬物動態パラメータの中央値は、妊娠20～24週時でAUC0＝61.3μg・hr/mL、Cmax=7.4μg/mL、C12h=5.2μg/mL、妊娠
30週時でAUC0-12h＝64.1μg・hr/mL、Cmax=7.5μg/mL、C12h=4
μg/mL、出産後8週時でAUC0-12h＝98μg・hr/mL、Cmax=9.6μg/
mL、C12h=7.2μg/mLであった 。
［9.5.1参照］
5）
16.7 薬物相互作用
16.7.1 in vitro 試験
本剤は、主としてCYP3Aにより代謝される。本剤に含まれるリトナ
ビルはCYP3Aと特に強い親和性を示し、主にCYP3A（3A4、3A5、
－5－
600QHS、9日
エチニルエストラ 35μgQD、
ジオール
21日
600BID、10日
併用/食後 対
インジナビル1
800TID、5日
単独/空腹
ケトコナゾール 200単回
100BID、12日対
100BID、8日単
独
ラモトリギン
200BID、9日対
100BID、8日単
独
マラビロク
300BID
メサドン
5単回
n
併用薬の薬物動態変化率
（本剤併用/非併用時）
Cmax
AUC
Cmin
11
1.12
1.72
4.57
12
11,
12＊
4.67
5.88
2.28
0.91
0.84
0.84
400・100 BID、14日
12
0.59
0.58
0.42
400・100 BID、15日
13
0.71
0.91
3.47
400・100 BID、16日
12
1.13
3.04
N/A
400・100 BID、12日
18
0.54
0.5
0.44
400・100 BID、9日
15
1.03
0.91
0.79
400・100 BID
400・100 BID、10日
11
11
1.97
0.55
3.95
0.47
9.24
N/A
1
て、ロピナビルのAUCが約30%、Cmaxが約20%上昇し、蛋白結合
12h
n
400・100 BID、9日
3A7）で代謝される薬剤の代謝を競合的に阻害する。臨床用量で得
男性健康被験者及びHIV感染症患者に対しリトナビルの併用の有
られる濃度の範囲ではCYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、
無によりロピナビルの薬物動態を検討したところ、健康被験者－
CYP2B6、CYP1A2を阻害しない。
［8.1.6、10.、16.4参照］
16.7.2 薬物相互作用臨床試験
患者間で差を認めなかった。健康被験者及びHIV感染症患者を対
象とした複数の臨床試験ではロピナビルの血中濃度は投与開始か
本剤と併用する可能性の高い薬剤について、それら薬剤の薬物動
ら約10～14日で定常状態に到達した（外国人データ）
。
態への影響を以下に示す。
［8.1.6、10.、10.2参照］
16.2 吸収
併用薬がロピナビルの薬物動態に及ぼす影響
16.2.1 食事が経口投与に及ぼす影響
ロピナビル薬物動態の変
化率
（併用薬併用/非併用時）
Cmax
AUC
Cmin
アンプレナビル 750BID、10日 400・100 BID、21日
12
0.72
0.62
0.43
アトルバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
12
0.90
0.90
0.92
11,
400・100 BID、9日
0.97
0.81
0.61
7＊
エファビレンツ1 600QHS、9日
†
500・125 BID 、10日 19
1.12
1.06
0.90
600・150 BID†、10日 23
1.36
1.36
1.32
ケトコナゾール 200単回
400・100 BID、16日
12
0.89
0.87
0.75
ネルフィナビル 1000BID、10日 400・100 BID、21日
13
0.79
0.73
0.62
2 0 0 B I D 、 定 常 400・100 BID、定常 22,
0.81
0.73
0.49
（1年以上）2
（1年以上）
19＊
ネビラピン
7mg/kgもしく
300・75mg/m2 BID、 12,
は4mg/kgQD、
0.86
0.78
0.45
3週
15＊
3
2週；BID1週
400・100 BID†、10日 12
1.08
1.07
1.03
オメプラゾール 40QD、5日
800・200 QD†、10日 12
0.94
0.92
0.71
400・100 BID†、10日 12
0.98
0.98
0.93
ラニチジン
150単回
800・200 QD†、10日 11
0.98
0.96
0.85
プラバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
12
0.98
0.95
0.88
リファブチン
150QD、10日
400・100 BID、20日
14
1.08
1.17
1.20
600QD、10日
400・100 BID、20日
22
0.45
0.25
0.01
リファンピシン6 600QD、14日
800・200 BID、9日4
10
1.02
0.84
0.43
600QD、14日
400・400 BID、9日5
9
0.93
0.98
1.03
100BID、
8,
2
リトナビル
400・100 BID、3-4週
1.28
1.46
2.16
3-4週
21＊
テラプレビル
750TID、10日 400・100 BID、20日
12
0.96
1.06
1.14
特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験
である
1．リトナビルの薬物動態はエファビレンツ併用の影響を受けない
2．HIV陽性成人患者の試験
3．HIV陽性患児（6ヵ月齢～12歳）の試験
4．漸 増投与800・200BID（533・133BID×1日、667・167BID×1日、
800・200BID×7日）と400・100 BID×10日との比較
5．漸 増投与400・400BID（400・200BID×1日、400・300BID×1日、
400・400BID×7日）と400・100 BID×10日との比較
6．標準用量の本剤との併用は推奨されない
＊ 平行法による検討（n：ロピナビル・リトナビル＋併用薬投与例、ロピ
ナビル・リトナビル単独投与例）
† 錠剤による試験
注）本 剤の承認最大用量は400mg・100mgを1日2回投与又は 800mg・
200mgを1日1回投与である。
健康被験者でロピナビル・リトナビルの錠剤400mg・100mgの単
併用薬の用量
（mg）
併用薬
回投与における薬物動態を食後投与（高脂肪食、872kcal、56%
が脂肪由来）と空腹時投与とで比較したところ、Cmax及びAUC∞
で有意差は認められなかった。このため本剤は食事の有無に関わ
らず投与することができる。また、ロピナビル・リトナビルの錠
剤はカプセル剤と比較して、全ての食事の種類において薬物動態
に変動をもたらさなかった（外国人データ）
。
16.3 分布
定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は約98～99%（血漿
遊離分画（Fu）：約1～2%）である。ロピナビルは、α1-酸性糖
蛋白質（AAG）とアルブミンに結合するが、親和性はAAGの方
が高い1）。ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDの投与後
に認められる濃度範囲では、定常期におけるロピナビルの血漿蛋
白結合率は一定であり、健康被験者とHIV陽性患者との間に差は
認められていない（外国人データ）
。
16.4 代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro 試験で、ロピナビルは主に
酸化代謝を受けることが示された。ロピナビルはCYPのアイソ
ザイムのうち、主としてCYP3Aにより代謝される。リトナビル
はCYP3Aと強い親和性を示し、CYP3Aによるロピナビルの代謝
を阻害するためロピナビルの血中濃度が上昇する。健康被験者
に14C標識ロピナビルを用いたロピナビル・リトナビル400mg・
100mgを単回投与した場合、血中放射活性の89%が未変化体に由
来した。ロピナビルの酸化代謝物は、ヒトでは少なくとも13種
類認められている。4-oxo体及び4-水酸化体のエピマー各2種が
抗ウイルス活性をもつ代謝物であるが、その量は血中の総放射活
性物量のごく一部である。リトナビルは代謝酵素を誘導して自ら
の代謝を誘導するため、ロピナビルの代謝も誘導すると考えられ
る2）、 3）。
［10.、16.7.1参照］
16.5 排泄
健康被験者に14C標識ロピナビル・リトナビルの400mg・100mg
を単回経口投与した場合、10.4±2.3%が尿中へ、82.6±2.5%が
糞中へ排泄された。また、未変化体約2.2%が尿中へ、19.8%が
糞中へ排泄された（外国人データ）
。
16.6 特定の背景を有する患者
ロピナビル・リトナビ
ルの用量（mg）注）
ロピナビル・リトナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
16.6.1 軽度～中等度の肝機能障害患者
HIVとHCVに感染している軽度～中等度の肝機能障害患者
併用薬の用量
（mg）
併用薬
（n=12）と肝機能障害のないHIV感染症患者（n=12）に対する薬
ロピナビル・リトナビ
ルの用量（mg）
率は低下した（HIV・HCV感染患者：99.09%、HIV・非肝機能
750BID、10日
併用 対
アンプレナビル
400・100 BID、21日
1200BID、14日
単独
アトルバスタチン 20QD、4日
400・100 BID、14日
障害患者：99.31%）。なお、重度の肝機能障害患者における臨床
エファビレンツ
物動態臨床試験（ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BID）
において、肝機能障害患者群では非肝機能障害患者群と比較し
試験は行われていない4）。
［8.4、9.3.2参照］
16.6.2 妊産婦
HIV感染症の妊婦（n=12）を対象とした薬物動態臨床試験（ロ
ピナビル・リトナビル400mg・100mg BID）で得られたロピナ
ビルの薬物動態パラメータの中央値は、妊娠20～24週時でAUC0＝61.3μg・hr/mL、Cmax=7.4μg/mL、C12h=5.2μg/mL、妊娠
30週時でAUC0-12h＝64.1μg・hr/mL、Cmax=7.5μg/mL、C12h=4
μg/mL、出産後8週時でAUC0-12h＝98μg・hr/mL、Cmax=9.6μg/
mL、C12h=7.2μg/mLであった 。
［9.5.1参照］
5）
16.7 薬物相互作用
16.7.1 in vitro 試験
本剤は、主としてCYP3Aにより代謝される。本剤に含まれるリトナ
ビルはCYP3Aと特に強い親和性を示し、主にCYP3A（3A4、3A5、
－5－
600QHS、9日
エチニルエストラ 35μgQD、
ジオール
21日
600BID、10日
併用/食後 対
インジナビル1
800TID、5日
単独/空腹
ケトコナゾール 200単回
100BID、12日対
100BID、8日単
独
ラモトリギン
200BID、9日対
100BID、8日単
独
マラビロク
300BID
メサドン
5単回
n
併用薬の薬物動態変化率
（本剤併用/非併用時）
Cmax
AUC
Cmin
11
1.12
1.72
4.57
12
11,
12＊
4.67
5.88
2.28
0.91
0.84
0.84
400・100 BID、14日
12
0.59
0.58
0.42
400・100 BID、15日
13
0.71
0.91
3.47
400・100 BID、16日
12
1.13
3.04
N/A
400・100 BID、12日
18
0.54
0.5
0.44
400・100 BID、9日
15
1.03
0.91
0.79
400・100 BID
400・100 BID、10日
11
11
1.97
0.55
3.95
0.47
9.24
N/A
1
て、ロピナビルのAUCが約30%、Cmaxが約20%上昇し、蛋白結合
12h
n
400・100 BID、9日