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資料１－３ リオシグアト及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の電子化された添付文書一覧 (21 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_27607.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和4年度第10回） |
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安全性評価対象100例のうち、咽頭炎46例（46.0%）、感染38例
LPV/r BID
LPV/r QD
+TDF+FTC
+TDF+FTC
（n=333）
（n=331）
レスポンダー1
78%
77%
ウイルス学的失敗
10%
8%
（ウイルスリバウンド）
（5%）
（5%）
（VL<50copies/mLに抑制不能）
（5%）
（3%）
死亡
1%
1%未満
有害事象による中止
4%
3%
その他の理由による中止2
8%
11%
1．血中HIV-1 RNA（VL）<50copies/mL
2．追跡不能、脱落、コンプライアンス不良、プロトコール違反等
結果
（38.0%）
、咳嗽増加32例（32.0%）
、嘔吐、中耳炎各27例（27.0%）
等であった7）。
17.3 その他
17.3.1 心電図に対する影響
健康成人39例に本剤400mg・100mg BID及び800mg・200mg
BID ※を3日間（4回）投与したときのQTcF間隔変化の最大平均
値（及び95%上限信頼限界値）はそれぞれ3.6（6.3）msec及
び13.1（15.8）msecであった。QTcF間隔がベースラインから
60msec以上変化したか500msecを超えた例はなかった。また、3
48週で平均CD4リンパ球数はQD群で186 cells/mm3、BID群で
日目において軽度のPR間隔延長が認められた。最大PR間隔は
198 cells/mm3上昇した。
286msecであった（外国人データ）
。
［9.1.2、10.2参照］
主な有害事象は800/200mg QD群（333例）で下痢210例
※本 剤の承認最大用量は400mg・100mgを1日2回投与又は 800mg・
200mgを1日1回投与である。
（63.1%）、悪心105例（31.5%）、鼻咽頭炎58例（17.4%）、嘔吐46
例（13.8%）、疲労45例（13.5%）、頭痛44例（13.2%）等であっ
18. 薬効薬理
た。400/100mg BID群（331例）で下痢198例（59.8%）、悪心86
18.1 作用機序
例（26.0%）、鼻咽頭炎61例（18.4%）、嘔吐46例（13.9%）、疲労
本剤はロピナビルとリトナビルの配合剤である。ロピナビルはHIV
37例（11.2%）
、咳嗽36例（10.9%）等であった。
プロテアーゼの活性を阻害し、HIVプロテアーゼによるgag-pol ポ
17.1.5 海外第Ⅲ相試験
リ蛋白質の開裂を抑制することで、感染性を持つ成熟したHIVの
試験802（錠剤）：抗HIV薬による治療経験があり、試験前の治療
産生を抑制する。リトナビルは、CYP3Aによるロピナビルの代謝
でウイルスが検出されている599例の患者を対象とした無作為化
を競合的に阻害し、ロピナビルの血中濃度の上昇をもたらす。
オープンラベル比較試験を実施した。ロピナビル・リトナビル
（LPV/r）投与群を2群（800/200mg QD群と400/100mg BID群）
に分け、少なくとも2種類のヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写
本剤の抗ウイルス活性は、ロピナビルによるものである。
本剤はHIVプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアス
パルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。
酵素阻害薬（NRTIs）を併用した。開始時の平均CD4リンパ球数
18.2 抗ウイルス作用
は254 cells/mm3（4～952cells/mm3）、平均血中HIV-1 RNA量
HIV標準株による感染後早期のリンパ芽球細胞株及び臨床分離株
は4.3 log10 copies/mL（1.7～6.6 log10 copies/mL）であった。
に感染した末梢血リンパ球細胞におけるロピナビルの抗ウイルス
48週までの治療反応の内訳と中止理由は次の通り。
LPV/r QD
LPV/r BID
結果
+NRTIs
+NRTIs
（n=300）
（n=299）
レスポンダー1
57%
54%
ウイルス学的失敗2
22%
24%
以下、ウイルス学的データが存在しない症例の内訳
有害事象又は死亡による中止3
5%
7%
その他の理由による中止4
13%
12%
非中止例でデータ欠落
3%
3%
1．血中HIV-1 RNA（VL）<50copies/mL
2．効果不十分により48週までに中止又は48週時に血中HIV-1 RNA（VL）
≧50copies/mL
3．48週までに有害事象又は死亡で中止し、ウイルス学的データが存在し
ないもの
4．同意撤回、追跡不能、コンプライアンス不良、プロトコール違反等
主な有害事象は800/200mg QD群（300例）で下痢150例（50.0%）
、
悪心49例（16.3%）
、嘔吐37例（12.3%）等であった。400/100mg
作用を検討した。ヒト血清非存在下では、5種類のHIV-1 標準株
に対するロピナビルの平均EC50は10～27nM（0.006～0.017μg/
mL）であり8）、6種類のHIV-1 臨床分離株に対するロピナビルの
平均EC50は4～11nM（0.003～0.007μg/mL）であった。50%ヒト
血清存在下ではHIV-1 標準株に対するロピナビルの平均EC50は
65～289nM（0.04～0.18μg/mL）であり、7～11倍の効力低下が
みられた（in vitro ）
。
18.3 薬剤耐性
ロピナビルに対する感受性が低下したHIV-1変異株を分離し、ロ
ピナビル単独、あるいは臨床投与時の血中濃度でのロピナビルと
リトナビルの存在下にHIV-1のin vitro 継代培養を行った。継代
培養で分離された株の表現型と遺伝子型を検討したところ、リト
ナビルの存在はロピナビル耐性株の出現に影響を及ぼさないこと
が示唆された（in vitro ）
。
18.3.1 交差耐性
BID群（299例）で下痢116例（38.8%）、悪心67例（22.4%）、嘔
HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）間で観察される交差耐性は多様で
吐38例（12.7%）等であった。
あった。本剤の治療によってロピナビルに対する感受性が低下し
17.1.6 海外Ⅰ/Ⅱ相臨床試験
たウイルスの交差耐性に関する情報はほとんど得られていない。
試験940（液剤）：出生後6ヵ月以上12歳以下のHIV感染症小児100
ロピナビルに対する表現型耐性の増加を認めたPI使用歴のある4
例、抗HIV化学療法未経験者44例、経験者56例、（共にNNRTIの
例から得られた分離株は本剤投与前からリトナビル、インジナビ
使用経験なし）を、ロピナビル・リトナビル（LPV/r）230mg/
ル、ネルフィナビルに対する交差耐性が維持されていたか、本剤
m2・57.5mg/m2 BID及び300mg/m2・75mg/m2 BIDの2群にわ
投与後に交差耐性を獲得した。リバウンドしたすべてのウイルス
け、逆転写酵素阻害薬（未経験群はサニルブジンとラミブジンを
はアンプレナビルに対する感受性を十分に維持していたか、弱い
併用し、経験群はネビラピンに加え2剤までのヌクレオシド系逆
感受性の低下が認められたにとどまった（ロピナビルの最大99倍
転写酵素阻害薬）を併用投与する多施設共同オープンラベル並
と比較し、アンプレナビルでは最大8.5倍）
。ウイルスのリバウン
行群間比較試験を実施した。試験開始時における平均CD4リンパ
ドを経験した被験者のうち、サキナビルの使用経験のない被験者
球数は838 cells/mm3で平均血中HIV RNA量は4.7 log10 copies/
由来の2株はサキナビルに対する感受性を維持していた。
mLであった。
18.3.2 ロピナビル・リトナビルを含む併用療法を開始した抗レト
48週後、未経験群で80%、経験群で71%の患者で血中HIV RNA
ロウイルス療法経験患者における抗ウイルス作用減少と遺伝子型
量が400 copies/mL未満に減少した。CD4リンパ球数は未経験
との関連
群で平均して404 cells/mm3、経験群で284 cells/mm3増加した。
HIVプロテアーゼにアミノ酸置換（L10F/I/R/V、K20M/N/R、
48週の投与期間中2例が脱落した。この試験結果により、6ヵ月
L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/
以上12歳以下の小児では、ネビラピンを併用しない場合はLPV/
T、I84V）が3以上存在すると本剤のウイルス学的反応に影響を
r 230mg/m2・57.5mg/m2 BID、ネビラピンを併用する場合は
及ぼすことがわかっている。複数の本剤臨床試験におけるHIVプ
LPV/r 300mg/m2・57.5mg/m2 BIDが成人におけるLPV/r400・
ロテアーゼ阻害薬（PI）耐性変異数と併用療法におけるウイルス
100mg BIDの投与（ネビラピンを併用しない場合）に相当する
学的反応との関係は以下の通りであった。
ロピナビル血中濃度を得られると考えられた。
－7－
LPV/r BID
LPV/r QD
+TDF+FTC
+TDF+FTC
（n=333）
（n=331）
レスポンダー1
78%
77%
ウイルス学的失敗
10%
8%
（ウイルスリバウンド）
（5%）
（5%）
（VL<50copies/mLに抑制不能）
（5%）
（3%）
死亡
1%
1%未満
有害事象による中止
4%
3%
その他の理由による中止2
8%
11%
1．血中HIV-1 RNA（VL）<50copies/mL
2．追跡不能、脱落、コンプライアンス不良、プロトコール違反等
結果
（38.0%）
、咳嗽増加32例（32.0%）
、嘔吐、中耳炎各27例（27.0%）
等であった7）。
17.3 その他
17.3.1 心電図に対する影響
健康成人39例に本剤400mg・100mg BID及び800mg・200mg
BID ※を3日間（4回）投与したときのQTcF間隔変化の最大平均
値（及び95%上限信頼限界値）はそれぞれ3.6（6.3）msec及
び13.1（15.8）msecであった。QTcF間隔がベースラインから
60msec以上変化したか500msecを超えた例はなかった。また、3
48週で平均CD4リンパ球数はQD群で186 cells/mm3、BID群で
日目において軽度のPR間隔延長が認められた。最大PR間隔は
198 cells/mm3上昇した。
286msecであった（外国人データ）
。
［9.1.2、10.2参照］
主な有害事象は800/200mg QD群（333例）で下痢210例
※本 剤の承認最大用量は400mg・100mgを1日2回投与又は 800mg・
200mgを1日1回投与である。
（63.1%）、悪心105例（31.5%）、鼻咽頭炎58例（17.4%）、嘔吐46
例（13.8%）、疲労45例（13.5%）、頭痛44例（13.2%）等であっ
18. 薬効薬理
た。400/100mg BID群（331例）で下痢198例（59.8%）、悪心86
18.1 作用機序
例（26.0%）、鼻咽頭炎61例（18.4%）、嘔吐46例（13.9%）、疲労
本剤はロピナビルとリトナビルの配合剤である。ロピナビルはHIV
37例（11.2%）
、咳嗽36例（10.9%）等であった。
プロテアーゼの活性を阻害し、HIVプロテアーゼによるgag-pol ポ
17.1.5 海外第Ⅲ相試験
リ蛋白質の開裂を抑制することで、感染性を持つ成熟したHIVの
試験802（錠剤）：抗HIV薬による治療経験があり、試験前の治療
産生を抑制する。リトナビルは、CYP3Aによるロピナビルの代謝
でウイルスが検出されている599例の患者を対象とした無作為化
を競合的に阻害し、ロピナビルの血中濃度の上昇をもたらす。
オープンラベル比較試験を実施した。ロピナビル・リトナビル
（LPV/r）投与群を2群（800/200mg QD群と400/100mg BID群）
に分け、少なくとも2種類のヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写
本剤の抗ウイルス活性は、ロピナビルによるものである。
本剤はHIVプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアス
パルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。
酵素阻害薬（NRTIs）を併用した。開始時の平均CD4リンパ球数
18.2 抗ウイルス作用
は254 cells/mm3（4～952cells/mm3）、平均血中HIV-1 RNA量
HIV標準株による感染後早期のリンパ芽球細胞株及び臨床分離株
は4.3 log10 copies/mL（1.7～6.6 log10 copies/mL）であった。
に感染した末梢血リンパ球細胞におけるロピナビルの抗ウイルス
48週までの治療反応の内訳と中止理由は次の通り。
LPV/r QD
LPV/r BID
結果
+NRTIs
+NRTIs
（n=300）
（n=299）
レスポンダー1
57%
54%
ウイルス学的失敗2
22%
24%
以下、ウイルス学的データが存在しない症例の内訳
有害事象又は死亡による中止3
5%
7%
その他の理由による中止4
13%
12%
非中止例でデータ欠落
3%
3%
1．血中HIV-1 RNA（VL）<50copies/mL
2．効果不十分により48週までに中止又は48週時に血中HIV-1 RNA（VL）
≧50copies/mL
3．48週までに有害事象又は死亡で中止し、ウイルス学的データが存在し
ないもの
4．同意撤回、追跡不能、コンプライアンス不良、プロトコール違反等
主な有害事象は800/200mg QD群（300例）で下痢150例（50.0%）
、
悪心49例（16.3%）
、嘔吐37例（12.3%）等であった。400/100mg
作用を検討した。ヒト血清非存在下では、5種類のHIV-1 標準株
に対するロピナビルの平均EC50は10～27nM（0.006～0.017μg/
mL）であり8）、6種類のHIV-1 臨床分離株に対するロピナビルの
平均EC50は4～11nM（0.003～0.007μg/mL）であった。50%ヒト
血清存在下ではHIV-1 標準株に対するロピナビルの平均EC50は
65～289nM（0.04～0.18μg/mL）であり、7～11倍の効力低下が
みられた（in vitro ）
。
18.3 薬剤耐性
ロピナビルに対する感受性が低下したHIV-1変異株を分離し、ロ
ピナビル単独、あるいは臨床投与時の血中濃度でのロピナビルと
リトナビルの存在下にHIV-1のin vitro 継代培養を行った。継代
培養で分離された株の表現型と遺伝子型を検討したところ、リト
ナビルの存在はロピナビル耐性株の出現に影響を及ぼさないこと
が示唆された（in vitro ）
。
18.3.1 交差耐性
BID群（299例）で下痢116例（38.8%）、悪心67例（22.4%）、嘔
HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）間で観察される交差耐性は多様で
吐38例（12.7%）等であった。
あった。本剤の治療によってロピナビルに対する感受性が低下し
17.1.6 海外Ⅰ/Ⅱ相臨床試験
たウイルスの交差耐性に関する情報はほとんど得られていない。
試験940（液剤）：出生後6ヵ月以上12歳以下のHIV感染症小児100
ロピナビルに対する表現型耐性の増加を認めたPI使用歴のある4
例、抗HIV化学療法未経験者44例、経験者56例、（共にNNRTIの
例から得られた分離株は本剤投与前からリトナビル、インジナビ
使用経験なし）を、ロピナビル・リトナビル（LPV/r）230mg/
ル、ネルフィナビルに対する交差耐性が維持されていたか、本剤
m2・57.5mg/m2 BID及び300mg/m2・75mg/m2 BIDの2群にわ
投与後に交差耐性を獲得した。リバウンドしたすべてのウイルス
け、逆転写酵素阻害薬（未経験群はサニルブジンとラミブジンを
はアンプレナビルに対する感受性を十分に維持していたか、弱い
併用し、経験群はネビラピンに加え2剤までのヌクレオシド系逆
感受性の低下が認められたにとどまった（ロピナビルの最大99倍
転写酵素阻害薬）を併用投与する多施設共同オープンラベル並
と比較し、アンプレナビルでは最大8.5倍）
。ウイルスのリバウン
行群間比較試験を実施した。試験開始時における平均CD4リンパ
ドを経験した被験者のうち、サキナビルの使用経験のない被験者
球数は838 cells/mm3で平均血中HIV RNA量は4.7 log10 copies/
由来の2株はサキナビルに対する感受性を維持していた。
mLであった。
18.3.2 ロピナビル・リトナビルを含む併用療法を開始した抗レト
48週後、未経験群で80%、経験群で71%の患者で血中HIV RNA
ロウイルス療法経験患者における抗ウイルス作用減少と遺伝子型
量が400 copies/mL未満に減少した。CD4リンパ球数は未経験
との関連
群で平均して404 cells/mm3、経験群で284 cells/mm3増加した。
HIVプロテアーゼにアミノ酸置換（L10F/I/R/V、K20M/N/R、
48週の投与期間中2例が脱落した。この試験結果により、6ヵ月
L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/
以上12歳以下の小児では、ネビラピンを併用しない場合はLPV/
T、I84V）が3以上存在すると本剤のウイルス学的反応に影響を
r 230mg/m2・57.5mg/m2 BID、ネビラピンを併用する場合は
及ぼすことがわかっている。複数の本剤臨床試験におけるHIVプ
LPV/r 300mg/m2・57.5mg/m2 BIDが成人におけるLPV/r400・
ロテアーゼ阻害薬（PI）耐性変異数と併用療法におけるウイルス
100mg BIDの投与（ネビラピンを併用しない場合）に相当する
学的反応との関係は以下の通りであった。
ロピナビル血中濃度を得られると考えられた。
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