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資料１－３ リオシグアト及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の電子化された添付文書一覧 (4 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_27607.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和4年度第10回） |
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13. 過量投与
けるCmaxは初回投与に比べて1.18～1.25倍増加した
が、AUCはほとんど変動しなかった5）。
13.1 症状
過度の血圧低下等が起こる可能性がある。
13.2 処置
特異的な解毒薬はない。 また、 本剤はタンパク結合率
が高いので、血液透析による除去は期待できない。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用する
よう指導すること。PTPシートの誤飲により、 硬い鋭
角部が食道粘膜へ刺入し、 更には穿孔をおこして縦隔
洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
適応外であるが、 特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高
血圧症患者147例を対象とした国際共同プラセボ対照比
較試験において、 プラセボ投与群に比較して本剤投与
群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、 試験
が早期に中止された。 主要投与期（二重盲検下）では、
重篤な有害事象は本剤投与群で73例中27例（37.0%）、プ
ラセボ投与群で74例中17例（23.0%）、 死亡は本剤投与
群で73例中8例（11.0%）、 プラセボ投与群で74例中3例
（4.1%）認められた。長期継続投与期
（二重盲検期及び非
盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で32例
中12例（37.5%）、 プラセボから本剤への切替え群で38
例中21例（55.3%）、死亡は本剤投与継続群で32例中1例
（3.1%）
、 プラセボから本剤への切替え群で38例中8例
（21.1%）認められた。［8.4参照］
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人健康成人男性27例に本剤0.5、1.0及び2.5mgを
空腹時単回経口投与したとき、 本剤は速やかに吸収さ
れ、血漿中リオシグアト濃度は投与1～1.5時間後にピー
クに達し、Cmax及びAUCは用量に応じて増加した4）。
投与量
Cmax
（μg/L）
0.5mg
22.9/31.5
1.0mg
49.7/23.6
2.5mg
126/17.1
幾何平均値/幾何CV%
tmax※
AUC
（h）
（μg・h/L）
1.0
106/56.4
（0.5-1.5）
1.0
272/101
（0.5-1.5）
1.5
824/70.9
（0.75-4.0）
t1/2
（h）
4.15/46.1
6.33/86.4
7.59/47.2
※：中央値（範囲）
16.1.2 反復投与
日本人健康成人男性15例に本剤1.0及び1.5mgを1日3回
7日間反復投与したとき、血漿中リオシグアト濃度は、
投与開始7日後までに定常状態に達した。定常状態にお
投与量
1.0mg
1日3回
1.5mg
1日3回
Cmax
（μg/L）
59.9/35.8
101/27.6
幾何平均値/幾何CV%
tmax※
AUC(0-7)
（h）
（μg・h/L）
1.50
325/40.3
（0.5-4.0）
1.50
516/29.3
（0.5-4.0）
t1/2
（h）
9.69/28.7
9.17/25.7
※：中央値（範囲）
16.1.3 母集団薬物動態解析
母集団薬物動態の結果、 国際共同第Ⅲ相試験に組み入
れられた慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者及び肺動脈性
肺高血圧症患者における定常状態のAUCは、健康成人
の約3倍と推定された。
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
本剤の絶対的バイオアベイラビリティは94%であった
（外国人データ）。
16.2.2 食事の影響
健康成人男性23例に本剤2.5mgを高脂肪食・ 高カロ
リー食摂取後に単回経口投与したとき、 空腹時と比較
して、本剤のCmaxはおよそ35%低下したが、AUCは低
下しなかった（外国人データ）。
16.3 分布
本剤の定常状態での分布容積は30Lである。本剤の血漿
タンパク結合率は約95%であり、主に血清アルブミン及
びα1-酸性糖タンパクと結合した（in vitro ）。
16.4 代謝
本剤は、 主にCYP1A1、CYP2C8、CYP2J2及びCYP3A
によって脱メチル化され、 主代謝物M-1が生成される
（in vitro ）
。その後、薬理活性のないN-グルクロン酸抱
合体に代謝される。肝臓及び肺において主代謝物の生成
に関わるCYP1A1は、タバコの煙等に含まれる多環芳香
族炭化水素によって誘導されることが報告されている。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 喫煙者
喫煙者では本剤の血漿中濃度が50～60%低下する。喫煙
によって、 本剤の代謝酵素であるCYP1A1が誘導され
るためと考えられる6）
（外国人データ）。［9.1.4参照］
16.6.2 腎機能障害患者
軽度の腎機能障害（クレアチニン・ クリアランス50～
80mL/min未満）、中等度の腎機能障害（クレアチニン・
クリアランス30～50mL/min未満）、 重度の腎機能障害
（クレアチニン・ クリアランス30mL/min未満）の非喫
煙者では、 本剤のAUCは健康成人と比べてそれぞれ
98%、128%、72%増加した7）（外国人データ）。
［2.4、7.1、
9.2.1、9.2.2参照］
16.6.3 肝機能障害患者
軽度の肝機能障害
（Child-Pugh分類A）及び中等度の肝
機能障害（Child-Pugh分類B）の非喫煙者では、 本剤の
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けるCmaxは初回投与に比べて1.18～1.25倍増加した
が、AUCはほとんど変動しなかった5）。
13.1 症状
過度の血圧低下等が起こる可能性がある。
13.2 処置
特異的な解毒薬はない。 また、 本剤はタンパク結合率
が高いので、血液透析による除去は期待できない。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用する
よう指導すること。PTPシートの誤飲により、 硬い鋭
角部が食道粘膜へ刺入し、 更には穿孔をおこして縦隔
洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
適応外であるが、 特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高
血圧症患者147例を対象とした国際共同プラセボ対照比
較試験において、 プラセボ投与群に比較して本剤投与
群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、 試験
が早期に中止された。 主要投与期（二重盲検下）では、
重篤な有害事象は本剤投与群で73例中27例（37.0%）、プ
ラセボ投与群で74例中17例（23.0%）、 死亡は本剤投与
群で73例中8例（11.0%）、 プラセボ投与群で74例中3例
（4.1%）認められた。長期継続投与期
（二重盲検期及び非
盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で32例
中12例（37.5%）、 プラセボから本剤への切替え群で38
例中21例（55.3%）、死亡は本剤投与継続群で32例中1例
（3.1%）
、 プラセボから本剤への切替え群で38例中8例
（21.1%）認められた。［8.4参照］
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人健康成人男性27例に本剤0.5、1.0及び2.5mgを
空腹時単回経口投与したとき、 本剤は速やかに吸収さ
れ、血漿中リオシグアト濃度は投与1～1.5時間後にピー
クに達し、Cmax及びAUCは用量に応じて増加した4）。
投与量
Cmax
（μg/L）
0.5mg
22.9/31.5
1.0mg
49.7/23.6
2.5mg
126/17.1
幾何平均値/幾何CV%
tmax※
AUC
（h）
（μg・h/L）
1.0
106/56.4
（0.5-1.5）
1.0
272/101
（0.5-1.5）
1.5
824/70.9
（0.75-4.0）
t1/2
（h）
4.15/46.1
6.33/86.4
7.59/47.2
※：中央値（範囲）
16.1.2 反復投与
日本人健康成人男性15例に本剤1.0及び1.5mgを1日3回
7日間反復投与したとき、血漿中リオシグアト濃度は、
投与開始7日後までに定常状態に達した。定常状態にお
投与量
1.0mg
1日3回
1.5mg
1日3回
Cmax
（μg/L）
59.9/35.8
101/27.6
幾何平均値/幾何CV%
tmax※
AUC(0-7)
（h）
（μg・h/L）
1.50
325/40.3
（0.5-4.0）
1.50
516/29.3
（0.5-4.0）
t1/2
（h）
9.69/28.7
9.17/25.7
※：中央値（範囲）
16.1.3 母集団薬物動態解析
母集団薬物動態の結果、 国際共同第Ⅲ相試験に組み入
れられた慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者及び肺動脈性
肺高血圧症患者における定常状態のAUCは、健康成人
の約3倍と推定された。
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
本剤の絶対的バイオアベイラビリティは94%であった
（外国人データ）。
16.2.2 食事の影響
健康成人男性23例に本剤2.5mgを高脂肪食・ 高カロ
リー食摂取後に単回経口投与したとき、 空腹時と比較
して、本剤のCmaxはおよそ35%低下したが、AUCは低
下しなかった（外国人データ）。
16.3 分布
本剤の定常状態での分布容積は30Lである。本剤の血漿
タンパク結合率は約95%であり、主に血清アルブミン及
びα1-酸性糖タンパクと結合した（in vitro ）。
16.4 代謝
本剤は、 主にCYP1A1、CYP2C8、CYP2J2及びCYP3A
によって脱メチル化され、 主代謝物M-1が生成される
（in vitro ）
。その後、薬理活性のないN-グルクロン酸抱
合体に代謝される。肝臓及び肺において主代謝物の生成
に関わるCYP1A1は、タバコの煙等に含まれる多環芳香
族炭化水素によって誘導されることが報告されている。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 喫煙者
喫煙者では本剤の血漿中濃度が50～60%低下する。喫煙
によって、 本剤の代謝酵素であるCYP1A1が誘導され
るためと考えられる6）
（外国人データ）。［9.1.4参照］
16.6.2 腎機能障害患者
軽度の腎機能障害（クレアチニン・ クリアランス50～
80mL/min未満）、中等度の腎機能障害（クレアチニン・
クリアランス30～50mL/min未満）、 重度の腎機能障害
（クレアチニン・ クリアランス30mL/min未満）の非喫
煙者では、 本剤のAUCは健康成人と比べてそれぞれ
98%、128%、72%増加した7）（外国人データ）。
［2.4、7.1、
9.2.1、9.2.2参照］
16.6.3 肝機能障害患者
軽度の肝機能障害
（Child-Pugh分類A）及び中等度の肝
機能障害（Child-Pugh分類B）の非喫煙者では、 本剤の
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