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資料１－３ ビソプロロール 調査結果報告書及び添付文書［2.5MB］ (26 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_38855.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和5年度第15回 3／26）《厚生労働省》 |
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用 量 (mg/kg/日)
国 内
海 外
150 [77] a)
生殖発生毒性所見
母動物の体重増加抑制、摂餌量減少 a)
母動物の体重増加抑制
胎児死亡吸収率の増加
胎児体重低下
ッ
内臓異常（左臍動脈）増加
ト
出生児体重の軽度増加抑制
50 [26] a)
胎児毒性（吸収胚の増加）a)
40 c)
胎児毒性に対する無毒性量 c)
30 [58]b)
次世代（胎児及び出生児）に対する無毒性量
50 [194]b)
胎児死亡吸収率の増加
12.5 [12] a)
胎児毒性（吸収胚の増加）a)
10 c)
胎児毒性に対する無毒性量 c)
次世代（胎児）に対する無毒性量
100 [194]b)
ラ
ウ
サ
ギ
10 [39]b)
a) [
] 最大臨床推奨用量（MRHD20mg）に対するマージン（体表面積に基づくヒト相当量換算値と MRHD の
比）:米国の添付文書 2)よりの引用値
b) [
] 国内の臨床使用状況から MRHD を 5mg (0.083mg/kg/日)とした場合の算出値（体表面積に基づくヒ
ト相当量換算値 4）よりマージンを算出）
c) 豪州の添付文書 3)より引用
以上のように、国内の承認申請時に実施された動物試験と海外の添付文書に記載されている動
物試験成績から、本薬の生殖発生に関するリスク評価において最も懸念される毒性影響は胎児致
死作用を示唆する胎児毒性とみなされた。国内の承認申請時に実施された動物試験における胎児
毒性に対する無毒性量は、ラットでは本薬 30mg/kg/日、及びウサギでは本薬 10mg/kg/日であり、
これらの用量は MRHD を 5mg（0.083mg/kg/日）とした場合、それぞれ MRHD の 58 倍及び 39 倍（体
表面積に基づく換算による）に相当すると考えられる。従って、最新の「医薬品の生殖発生毒性
評価に係るガイドライン」5） に示されている、生殖発生リスクの懸念が減少するといわれている
10 倍を超えるマージンは確保することができると考える。
この他、ラット胎児の発育抑制が 100 mg/kg/日、出生児の発育抑制が 30 mg/kg/日以上の用量
で認められたが、体表面積に基づく換算によれば、これらの用量は、それぞれ国内の使用状況に
おける MRHD (5 mg: 0.083 mg/kg/日)の 194 倍及び 58 倍以上に相当する高用量であり、胎児及び
出生児の発育抑制に対する無毒性量である 30 mg/kg/日及び 10 mg/kg/日の用量から、それぞれ
58 倍及び 19 倍のマージンは確保することができると考える。
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国 内
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生殖発生毒性所見
母動物の体重増加抑制、摂餌量減少 a)
母動物の体重増加抑制
胎児死亡吸収率の増加
胎児体重低下
ッ
内臓異常（左臍動脈）増加
ト
出生児体重の軽度増加抑制
50 [26] a)
胎児毒性（吸収胚の増加）a)
40 c)
胎児毒性に対する無毒性量 c)
30 [58]b)
次世代（胎児及び出生児）に対する無毒性量
50 [194]b)
胎児死亡吸収率の増加
12.5 [12] a)
胎児毒性（吸収胚の増加）a)
10 c)
胎児毒性に対する無毒性量 c)
次世代（胎児）に対する無毒性量
100 [194]b)
ラ
ウ
サ
ギ
10 [39]b)
a) [
] 最大臨床推奨用量（MRHD20mg）に対するマージン（体表面積に基づくヒト相当量換算値と MRHD の
比）:米国の添付文書 2)よりの引用値
b) [
] 国内の臨床使用状況から MRHD を 5mg (0.083mg/kg/日)とした場合の算出値（体表面積に基づくヒ
ト相当量換算値 4）よりマージンを算出）
c) 豪州の添付文書 3)より引用
以上のように、国内の承認申請時に実施された動物試験と海外の添付文書に記載されている動
物試験成績から、本薬の生殖発生に関するリスク評価において最も懸念される毒性影響は胎児致
死作用を示唆する胎児毒性とみなされた。国内の承認申請時に実施された動物試験における胎児
毒性に対する無毒性量は、ラットでは本薬 30mg/kg/日、及びウサギでは本薬 10mg/kg/日であり、
これらの用量は MRHD を 5mg（0.083mg/kg/日）とした場合、それぞれ MRHD の 58 倍及び 39 倍（体
表面積に基づく換算による）に相当すると考えられる。従って、最新の「医薬品の生殖発生毒性
評価に係るガイドライン」5） に示されている、生殖発生リスクの懸念が減少するといわれている
10 倍を超えるマージンは確保することができると考える。
この他、ラット胎児の発育抑制が 100 mg/kg/日、出生児の発育抑制が 30 mg/kg/日以上の用量
で認められたが、体表面積に基づく換算によれば、これらの用量は、それぞれ国内の使用状況に
おける MRHD (5 mg: 0.083 mg/kg/日)の 194 倍及び 58 倍以上に相当する高用量であり、胎児及び
出生児の発育抑制に対する無毒性量である 30 mg/kg/日及び 10 mg/kg/日の用量から、それぞれ
58 倍及び 19 倍のマージンは確保することができると考える。
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