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資料１－４ アセトアミノフェンの添付文書 (40 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_34324.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会 医薬品等安全対策部会 安全対策調査会（令和5年度第4回 7／25）《厚生労働省》 |
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本剤1～3錠注）を単回経口投与したときの
血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
対象
（±）TRAM
（±）M1
APAP
本剤
Cmax
（ng/mL）
tmax
（h）
AUC∞
（ng・h/mL）
16.6.2 腎機能障害
（1）
トラマドール
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21
例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中ト
ラマドールのt 1/2及びAUC∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及
び2倍であった
（外国人データ）
。
［9.2.2参照］
（2）
アセトアミノフェン
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13
例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24
時間後の血漿中アセトアミノフェンのt1/2は健康成人（4.9時間）と
比較して11.7時間に延長し、AUC8-24hも約1.9倍増加した11）（外国
人データ）
。
［9.2.2参照］
t1/2
（h）
1錠
119.8（34.3） 1.8（0.5~3.0） 938.2（360.7） 5.1（0.8）
2錠
263.8（45.6） 1.0（0.5~1.5） 2004.3（580.5） 5.6（1.0）
3錠注） 424.5（146.1） 1.3（1.0~3.0） 3274.3（1070.4） 5.6（1.1）
1錠
34.2（10.6） 1.8（0.5~3.0） 359.4（63.7） 6.4（0.9）
2錠
65.6（24.4） 1.8（1.0~4.0） 680.9（142.2） 6.3（0.9）
3錠注）
95.7（26.3） 1.8（1.0~3.0） 1083.8（224.3） 6.3（0.9）
1錠
a
5.0（2.0）
0.8（0.5~1.5）
b
17.1（4.8）
2.8（0.6）
2錠
9.2（2.3）
1.0（0.5~1.5）
b
38.9（12.4）
3.3（0.9）
3錠注）
a
15.1（4.3）
0.8（0.5~1.5）
b
62.3（18.1）
3.3（1.0）
a
a：µg/mL
b：µg・h/mL
17. 臨床成績
（N=8, 平均値（S.D.），tmax；中央値
（範囲）
）
16.1.2 反復投与
健康成人男性に本剤1回1又は2錠（トラマドール塩酸塩として37.5
又は75mg、APAPとして325又は650mg）を1日4回（6時間ごと）反
復経口投与（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したとき、血漿中
（±）-TRAM及び（±）-M1濃度は反復経口投与開始後48時間まで
に、また血漿中APAP濃度は反復経口投与開始後24時間までに定
常状態に達しており、蓄積性は認められなかった1）。
本剤1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与
（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したときの最終投与後の
血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
Cmax
（ng/mL）
tmax
（h）
AUCτ
（ng・h/mL）
本剤
（±）TRAM
1錠
290.6（72.9） 1.0（0.5~1.5） 1141.2（265.8） 1.3（0.5） 6.6（1.0）
2錠
542.6（114.4） 1.3（1.0~2.0） 2355.8（533.3） 1.3（0.3） 6.5（0.6）
（±）M1
1錠
78.5（18.7） 1.3（0.5~6.0） 325.2（88.0） 0.9（0.1） 7.4（1.4）
2錠
142.0（29.3） 1.3（0.5~2.0） 666.6（103.8） 0.9（0.2） 6.7（0.9）
1錠
6.7（1.6）a
0.5（0.5~1.0）
17.4（2.8）b
1.0（0.1） 4.3（2.7）
2錠
11.0（2.9）
0.8（0.5~1.5）
30.4（4.9）b
0.9（0.1） 3.3（1.1）
APAP
a
RA
t1/2
（h）
対象
a：µg/mL
（N=8, 平均値（S.D.），tmax；中央値
（範囲）
）
b：µg・h/mL
RA：蓄積率
（最終投与後のAUCτ/初回投与時のAUC∞）
16.1.3 配合による影響
健康成人男性に本剤2錠（トラマドール塩酸塩として75mg、APAP
として650mg）、トラマドール塩酸塩2カプセル（75mg）又はAPAP
2カプセル（650mg）をそれぞれ単回経口投与したとき、本剤を投与
したときの（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメ
ータは、トラマドール塩酸塩及びAPAPをそれぞれ単独で投与し
たときと同様の値を示し、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの
薬物動態にトラマドール塩酸塩及びAPAPの配合による影響は認
められなかった1）。
16.2 吸収
16.2.1 食事による影響
健康成人に本剤3錠 注）（トラマドール塩酸塩として112.5mg、
APAPとして975mg）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口
投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態に
食事による顕著な影響は認められなかった2）（外国人データ）
。
16.3 分布
ヒト血漿蛋白結合率：
（±）-TRAM（0.2～10µg/mL）及びAPAP
（280µg/mL）約20％（in vitro ）3）、 4）
16.4 代謝
（±）-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物（±）-M1に
代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4
によるN -脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。
APAPの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合
並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN -アセチル-p -ベン
ゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である5）～9）。
16.5 排泄
健康成人男性に本剤1～3錠注）を単回経口投与及び本剤1回1又は2錠
を1日4回（6時間ごと）反復経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）
-M1及びAPAPの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：最
終投与後48時間）は、それぞれ投与量の18.2～20.3％、9.4～14.8
％及び2.5～3.3％であり、投与量及び反復投与による影響は認め
られなかった1）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害
（1）トラマドール
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与した
とき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUC∞は
顕著に増加し、t1/2は約2.6倍に延長した
（外国人データ）
。
［9.3.2参照］
（2）アセトアミノフェン
肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノ
フェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中ア
セトアミノフェンのAUC6hは約1.7倍増加し、t1/2は約2時間延長し
た10）（外国人データ）。［9.3.2参照］
－5－
17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈非がん性慢性疼痛〉
17.1.1 国内第Ⅲ相試験
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤
の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者187
例（本剤群94例、プラセボ群93例）を対象に、非盲検下で本剤1回1
～2錠を1日4回2週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満た
した患者に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与
したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベ
ント発生までの期間はプラセボ群と比較し本剤群で有意に長かっ
た
（ログランク検定、p=0.0001）12）。
副作用発現率は、81.9%（227/277例）であった。主な副作用は、悪
心128例（46.2%）、傾眠78例（28.2%）、嘔吐77例（27.8%）、便秘53
例
（19.1%）
、浮動性めまい47例
（17.0%）
であった。
17.1.2 国内長期投与試験
各種疾患
（腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、
帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）に伴う慢性疼
痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮
痛効果が得られない患者190例を対象に、本剤1回1～2錠を1日4回、
適宜増減して非盲検下で最長52週間投与したときのVAS値の平均
値は、前観察期の65.80mmに対して、治療期28週には29.93mmに
低下し、その後、治療期52週までほぼ一定の値で推移した13）。
副作用発現率は、96.3%（183/190例）であった。主な副作用は、悪
心102例（53.7%）、便秘74例（38.9%）、嘔吐71例（37.4%）、浮動性
めまい51例
（26.8%）
、傾眠38例
（20.0%）
であった。
〈抜歯後の疼痛〉
17.1.3 国内第Ⅲ相試験
骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、
抜歯後疼痛を認めた患者328例
（本剤群132例、トラマドール塩酸塩
群66例、アセトアミノフェン群130例）を対象に、二重盲検下で本
剤2錠、トラマドール塩酸塩75mg又はアセトアミノフェン650mg
を単回投与したとき、投与後8時間までの痛みの改善度の総和（投
与後の痛みの改善度を「改善なし」～「完全改善」の5段階で、0.5
～8時間まで経時的に評価したときの累積値）の平均値は、本剤群
17.7、トラマドール塩酸塩群12.4、アセトアミノフェン群13.3で
あり、本剤群と各単剤群の間に有意差が認められた（FisherのLSD
法、いずれもp<0.0001）。また、本剤投与後に奏効するまでの時
間（痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間）の中央
値は約30分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持
続時間（奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するま
での時間）
の中央値は約270分であった14）。
副作用発現率は、57.6%（76/132例）であった。主な副作用は、傾
眠39例（29.5%）、悪心18例（13.6%）、浮動性めまい12例（9.1%）、
嘔吐9例
（6.8%）
であった。
抜歯後の疼痛における鎮痛効果
薬剤群
解析
例数
本剤 2錠
132
トラマドール塩酸塩 75mg
66
アセトアミノフェン 650mg 130
18. 薬効薬理
投与後8時間までの痛みの改善度の総和
平均値
中央値
Fisherの
±標準偏差 （最小；最大）
LSD法
17.7
18.5
±7.91
（0.0；32.0）
12.5
12.4
p <0.0001
±8.36
（0.0；29.5）
13.3
±8.07
14.0
（0.0；30.5）
p <0.0001
18.1 作用機序
18.1.1 トラマドール
ラット脳を用いたin vitro 試験の結果から、トラマドールは中枢神
経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物M1のμ-オピオイド
受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及
びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考
えられる15）、 16）。
18.1.2 アセトアミノフェン
ラットを用いたin vivo 試験の結果から、アセトアミノフェンは主
に中枢神経系で作用し、N -メチル-D-アスパラギン酸受容体及び
サブスタンスP受容体を介した一酸化窒素経路の阻害作用、脊髄
のセロトニン受容体を介した間接的な作用などが、鎮痛作用に関
与すると考えられる17）、 18）。
血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
対象
（±）TRAM
（±）M1
APAP
本剤
Cmax
（ng/mL）
tmax
（h）
AUC∞
（ng・h/mL）
16.6.2 腎機能障害
（1）
トラマドール
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21
例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中ト
ラマドールのt 1/2及びAUC∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及
び2倍であった
（外国人データ）
。
［9.2.2参照］
（2）
アセトアミノフェン
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13
例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24
時間後の血漿中アセトアミノフェンのt1/2は健康成人（4.9時間）と
比較して11.7時間に延長し、AUC8-24hも約1.9倍増加した11）（外国
人データ）
。
［9.2.2参照］
t1/2
（h）
1錠
119.8（34.3） 1.8（0.5~3.0） 938.2（360.7） 5.1（0.8）
2錠
263.8（45.6） 1.0（0.5~1.5） 2004.3（580.5） 5.6（1.0）
3錠注） 424.5（146.1） 1.3（1.0~3.0） 3274.3（1070.4） 5.6（1.1）
1錠
34.2（10.6） 1.8（0.5~3.0） 359.4（63.7） 6.4（0.9）
2錠
65.6（24.4） 1.8（1.0~4.0） 680.9（142.2） 6.3（0.9）
3錠注）
95.7（26.3） 1.8（1.0~3.0） 1083.8（224.3） 6.3（0.9）
1錠
a
5.0（2.0）
0.8（0.5~1.5）
b
17.1（4.8）
2.8（0.6）
2錠
9.2（2.3）
1.0（0.5~1.5）
b
38.9（12.4）
3.3（0.9）
3錠注）
a
15.1（4.3）
0.8（0.5~1.5）
b
62.3（18.1）
3.3（1.0）
a
a：µg/mL
b：µg・h/mL
17. 臨床成績
（N=8, 平均値（S.D.），tmax；中央値
（範囲）
）
16.1.2 反復投与
健康成人男性に本剤1回1又は2錠（トラマドール塩酸塩として37.5
又は75mg、APAPとして325又は650mg）を1日4回（6時間ごと）反
復経口投与（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したとき、血漿中
（±）-TRAM及び（±）-M1濃度は反復経口投与開始後48時間まで
に、また血漿中APAP濃度は反復経口投与開始後24時間までに定
常状態に達しており、蓄積性は認められなかった1）。
本剤1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与
（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したときの最終投与後の
血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ
Cmax
（ng/mL）
tmax
（h）
AUCτ
（ng・h/mL）
本剤
（±）TRAM
1錠
290.6（72.9） 1.0（0.5~1.5） 1141.2（265.8） 1.3（0.5） 6.6（1.0）
2錠
542.6（114.4） 1.3（1.0~2.0） 2355.8（533.3） 1.3（0.3） 6.5（0.6）
（±）M1
1錠
78.5（18.7） 1.3（0.5~6.0） 325.2（88.0） 0.9（0.1） 7.4（1.4）
2錠
142.0（29.3） 1.3（0.5~2.0） 666.6（103.8） 0.9（0.2） 6.7（0.9）
1錠
6.7（1.6）a
0.5（0.5~1.0）
17.4（2.8）b
1.0（0.1） 4.3（2.7）
2錠
11.0（2.9）
0.8（0.5~1.5）
30.4（4.9）b
0.9（0.1） 3.3（1.1）
APAP
a
RA
t1/2
（h）
対象
a：µg/mL
（N=8, 平均値（S.D.），tmax；中央値
（範囲）
）
b：µg・h/mL
RA：蓄積率
（最終投与後のAUCτ/初回投与時のAUC∞）
16.1.3 配合による影響
健康成人男性に本剤2錠（トラマドール塩酸塩として75mg、APAP
として650mg）、トラマドール塩酸塩2カプセル（75mg）又はAPAP
2カプセル（650mg）をそれぞれ単回経口投与したとき、本剤を投与
したときの（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメ
ータは、トラマドール塩酸塩及びAPAPをそれぞれ単独で投与し
たときと同様の値を示し、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの
薬物動態にトラマドール塩酸塩及びAPAPの配合による影響は認
められなかった1）。
16.2 吸収
16.2.1 食事による影響
健康成人に本剤3錠 注）（トラマドール塩酸塩として112.5mg、
APAPとして975mg）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口
投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態に
食事による顕著な影響は認められなかった2）（外国人データ）
。
16.3 分布
ヒト血漿蛋白結合率：
（±）-TRAM（0.2～10µg/mL）及びAPAP
（280µg/mL）約20％（in vitro ）3）、 4）
16.4 代謝
（±）-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物（±）-M1に
代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4
によるN -脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。
APAPの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合
並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN -アセチル-p -ベン
ゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である5）～9）。
16.5 排泄
健康成人男性に本剤1～3錠注）を単回経口投与及び本剤1回1又は2錠
を1日4回（6時間ごと）反復経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）
-M1及びAPAPの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：最
終投与後48時間）は、それぞれ投与量の18.2～20.3％、9.4～14.8
％及び2.5～3.3％であり、投与量及び反復投与による影響は認め
られなかった1）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害
（1）トラマドール
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与した
とき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUC∞は
顕著に増加し、t1/2は約2.6倍に延長した
（外国人データ）
。
［9.3.2参照］
（2）アセトアミノフェン
肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノ
フェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中ア
セトアミノフェンのAUC6hは約1.7倍増加し、t1/2は約2時間延長し
た10）（外国人データ）。［9.3.2参照］
－5－
17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈非がん性慢性疼痛〉
17.1.1 国内第Ⅲ相試験
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤
の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者187
例（本剤群94例、プラセボ群93例）を対象に、非盲検下で本剤1回1
～2錠を1日4回2週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満た
した患者に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与
したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベ
ント発生までの期間はプラセボ群と比較し本剤群で有意に長かっ
た
（ログランク検定、p=0.0001）12）。
副作用発現率は、81.9%（227/277例）であった。主な副作用は、悪
心128例（46.2%）、傾眠78例（28.2%）、嘔吐77例（27.8%）、便秘53
例
（19.1%）
、浮動性めまい47例
（17.0%）
であった。
17.1.2 国内長期投与試験
各種疾患
（腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、
帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）に伴う慢性疼
痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮
痛効果が得られない患者190例を対象に、本剤1回1～2錠を1日4回、
適宜増減して非盲検下で最長52週間投与したときのVAS値の平均
値は、前観察期の65.80mmに対して、治療期28週には29.93mmに
低下し、その後、治療期52週までほぼ一定の値で推移した13）。
副作用発現率は、96.3%（183/190例）であった。主な副作用は、悪
心102例（53.7%）、便秘74例（38.9%）、嘔吐71例（37.4%）、浮動性
めまい51例
（26.8%）
、傾眠38例
（20.0%）
であった。
〈抜歯後の疼痛〉
17.1.3 国内第Ⅲ相試験
骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、
抜歯後疼痛を認めた患者328例
（本剤群132例、トラマドール塩酸塩
群66例、アセトアミノフェン群130例）を対象に、二重盲検下で本
剤2錠、トラマドール塩酸塩75mg又はアセトアミノフェン650mg
を単回投与したとき、投与後8時間までの痛みの改善度の総和（投
与後の痛みの改善度を「改善なし」～「完全改善」の5段階で、0.5
～8時間まで経時的に評価したときの累積値）の平均値は、本剤群
17.7、トラマドール塩酸塩群12.4、アセトアミノフェン群13.3で
あり、本剤群と各単剤群の間に有意差が認められた（FisherのLSD
法、いずれもp<0.0001）。また、本剤投与後に奏効するまでの時
間（痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間）の中央
値は約30分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持
続時間（奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するま
での時間）
の中央値は約270分であった14）。
副作用発現率は、57.6%（76/132例）であった。主な副作用は、傾
眠39例（29.5%）、悪心18例（13.6%）、浮動性めまい12例（9.1%）、
嘔吐9例
（6.8%）
であった。
抜歯後の疼痛における鎮痛効果
薬剤群
解析
例数
本剤 2錠
132
トラマドール塩酸塩 75mg
66
アセトアミノフェン 650mg 130
18. 薬効薬理
投与後8時間までの痛みの改善度の総和
平均値
中央値
Fisherの
±標準偏差 （最小；最大）
LSD法
17.7
18.5
±7.91
（0.0；32.0）
12.5
12.4
p <0.0001
±8.36
（0.0；29.5）
13.3
±8.07
14.0
（0.0；30.5）
p <0.0001
18.1 作用機序
18.1.1 トラマドール
ラット脳を用いたin vitro 試験の結果から、トラマドールは中枢神
経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物M1のμ-オピオイド
受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及
びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考
えられる15）、 16）。
18.1.2 アセトアミノフェン
ラットを用いたin vivo 試験の結果から、アセトアミノフェンは主
に中枢神経系で作用し、N -メチル-D-アスパラギン酸受容体及び
サブスタンスP受容体を介した一酸化窒素経路の阻害作用、脊髄
のセロトニン受容体を介した間接的な作用などが、鎮痛作用に関
与すると考えられる17）、 18）。