2.R.2 原薬及び製剤中に残存する 藩尋A* の管理戦略について
申請者は、 原薬中に 浴媒^ が半請請請園bpm 残留するロット分析結果が恒常的に得られていることに
ついて、以下のように説明している。

以下の点を踏まえ、原薬は男証証較千曲であると判断したことから、 溶媒A*Y は付加物 (溶媒和) で
はなく残留溶嫌として管理することが適切と考える。
・ 開発初期段階からプロセスバベリデーションまでに得られた原薬中の残留 溶媒A* 量は 較軒較
還詳ppm (エンシトレルビルに対する当量に換算すると、半請軒還較 であり、ロット間のバラつ
きが大きいこと及び最大値でやっても溶媒和を形成するには 浴吾4* が少量であること。
・ 原薬の単結晶 線構造解析において、結晶中に溶媒が存在できる空間がなく、 溶媒由来の残湾ピー
クも測定されていないこと。

また、残留沙媒としての 浴媒A* に関する管理戦略と して、以下の点を踏まえ、原薬規格における残
留溶媒の 沙尋A* 規格値は、ICHQ3C ガイドラインのクラス 3 溶媒に対するオプション 1 での限度値で
ある 3.000 ppm 以下ではなく、オプション 2 に基づき 較請園ppm 以下と設定することが適切と考えた。
・ 溶媒として 溶媒A* を使用し、かつつ最後の唱析操作を実施する 中間体E* 合成
工程の製造工程パテメータが残留 溶媒A* 量に及ぼす影響を開発時に評価した結果、いずれの製造
工程パラメータも 浴媒A* 残留量に影響を与えないことが確認されていること。 さらに、実生産ス
ケールのロット分析でも、 浴媒A* 残留量が再現されており、結晶形管理の堅定性を考慮の上で使
用溶媒に 沙媒A* が選択されていることを踏まえると、製造方法を変更して現在のレベルよりも
溶媒AY 残留量を低減することは原薬の管理戦略上困難であること。

* 。 ICHO3C ガイドラインのクラス 3 溶媒に関するオプション 2 に基づく製剤での管理において、原薬
中に 半請議bpm の 浴召A* が含まれる場合でもあっても、本剤の 1 日最大投与量 (375mg) から計
算 した 1 日の原薬由来の 溶媒A* 摂取量は約較mg であり、1ICH Q3C ガイドラインで定められてい
る PDE 値 (許容一日蝶露量) の 50mg/日以下での管理が可能であること。さらに、製剤に用いられ
る添加剤には 浴媒A*Y が含まれないこと。

機構は、 溶媒A* を原薬の付加物 (溶媒和) ではなく残留溶媒とする管理戦略及び当該規格値は受入
れ可能と判断した。また、これまでに得られている安定性試験成績において、 溶媒AY が容器・施栓系
に与える影響は認められていないものの、継続中の安定性試験等でも引き続き原薬及び製剤中に残存す
る 浴媒AY の挙動を把握し、容器・施栓系への影響を評価するよう申請者に指示 し、申請者は了解 した。

2.R.3 原薬のリテスト期間及び製剤の有効期間の設定について

本剤は新有効成分含有医薬品であることから、1ICHQ1A ガイドラインに基づき、原薬及び製剤の正式
な安定性試験において、長期保存試験では 3 ロットにつき最小で 12 カ月、加速試験では 3 ロットにつ
き最小で6カ月保存した場合の安定性確認が求められている。また、安定性試験の基準ロットとして製
剤は3 ロットのうち2ロットはパイロットスケール以上のスケールで製造されたものを用いて安定性試
験を実施することが求められている。しかしながら、本剤の承認申請に際しては、上記のロット条件や
最小保存期間を満していない安定性試験成績 (2.1.4、2.2.4 参照) 等に基づき、ICHQ1E ガイドラインを
参考に、3 ロットの長期保存試験成績が得られている保存期間の 2 倍の期間と して、原薬のリテスト期

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ゾコーバ錠 125 me 塩野義製薬株式会社 審査報告書

新薬承認情報提供時に思換

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