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資料２－４ 緊急承認された医薬品の市販後安全対策について［10.9MB］ (104 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_36611.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会（令和5年度第2回 11／30）《厚生労働省》 |
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ゾコーバ錠（6）
表 172 主な選択・除外基準
れ、6例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異
の混在（A94A/V、L272L/P、T45T/S、M130M/V、K100K/
選択 1.
12歳以上 1
8歳未満かつ体重 40
kg以上又は 1
8歳以上 70歳未満
基準 2.
SARSCoV2陽性（無作為化前 120時間以内に採取された検体を用
いた PCR検査等により確認）
3.
SARSCoV2による感染症の症状（14症状 a）のうち 1つ以上）発
現が無作為化前 120時間以内
4.
無作為化時点において、SARSCoV2による感染症の症状（12症
状）b）のうち、中等度（スコア 2）c）以上の症状が 1つ以上認め
られる。ただし、SARSCoV2による感染症の発症前から存在し
た症状である場合は、SARSCoV2による感染症により悪化した
と被験者が判断した症状に限る
5
.
治験薬投与開始〜投与終了後少なくとも 1
0日間避妊が可能な者
6
.
（女性のみ）妊婦ではなく、妊娠している可能性もない者
St
opと M130M/
I
、D2
63D/E：各 1例）が認められた。
18.3.2非臨床試験
nvi
t
r
o 耐性発現試験におい
SARSCoV2臨床分離株を用いた i
て、4代継代した結果、SARSCoV23CLプロテアーゼ領域に単
一のアミノ酸変異（D48G、M49L、P52S及び S144A）及び複数
のアミノ酸変異（M49L/S1
44A）を有する株が認められた 13)
。
D48G、M49L、P52S又は S144Aを導入した組換え SARSCoV2
は、エンシトレルビルに対して 3.
7〜17倍の感受性低下を示し、
M49L/S144Aを導入した組換え SARSCoV2は、エンシトレル
ビルに対して 100倍の感受性低下を示した 14)
。国際共同第Ⅱ/Ⅲ
除外 1
.
SpO2が 93
%以下（室内気）
基準 2
.
酸素投与を要する
3
.
人工呼吸器を要する
4.
中等度以上（CTCAE第 5.
0版 Gr
ade2以上）の肝疾患の現病歴又
は慢性病歴を有する
5.
中等度以上（CTCAE第 5.
0版 Gr
ade2以上）の腎疾患の現病歴又
は慢性病歴を有する
相試験（T1221試験）第Ⅱa相パートにおいて認められたアミノ
酸変異である A234S、L87F、H246Y、又は T198Iを導入した組
換え SARSCoV2は、エンシトレルビルに対して感受性変化を示
さなかった 15)
。
19.有効成分に関する理化学的知見
a）①倦怠感又は疲労感、②筋肉痛又は体の痛み、③頭痛、④悪寒又は発
汗、⑤熱っぽさ又は発熱、⑥鼻水又は鼻づまり、⑦喉の痛み、⑧咳、
⑨息切れ（呼吸困難）、⑩吐き気、⑪嘔吐、⑫下痢、⑬味覚異常、⑭嗅
覚異常
b）①倦怠感（疲労感）、②筋肉痛又は体の痛み、③頭痛、④悪寒又は発
汗、⑤熱っぽさ又は発熱、⑥鼻水又は鼻づまり、⑦喉の痛み、⑧咳、
⑨息切れ（呼吸困難）
、⑩吐き気、⑪嘔吐、⑫下痢
c）症状のスコアを被験者本人が 4段階（0：なし、1：軽度、2：中等度、
3：重度）で評価
一般的名称：エンシトレルビル
フマル酸
（Ens
i
t
r
el
vi
rFumar
i
cAc
i
d）（J
AN）
化学名：(
6E)
6[
(
6
Chl
or
o2me
t
hyl
2H i
ndazol
5yl
)
i
mi
no]
3[
(
1met
hyl
1
H1,
2,
4t
r
i
azol
3yl
)
met
hyl
]
1[
(
2,
4,
5t
r
i
f
l
uor
ophenyl
)
met
hyl
]
1,
3,
5t
r
i
azi
nane2,
4di
one
monof
umar
i
cac
i
d
分子式：C22H17Cl
F3N9O2・C4H4O4
副作用発現頻度は、24.
5%（148/604例）であり、主な副作用は、
分子量：647.
95
高比重リポ蛋白減少 18.
4%（1
11/604例）であった 9）。
性状：白色の粉末である。
化学構造式：
18
.薬効薬理
18.1作用機序
エンシトレルビルは SARSCoV23CLプロテアーゼを阻害し、
ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルスの複製を抑制
する 10)
。
18.2薬理作用
18.2.1Invitro ウイルス増殖抑制効果
エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS-
融点：245.
2℃
CoV2臨床分離株〔従来株（A系統）、al
pha株（B.
1.
1.
7系統）、
21.承認条件
bet
a株 （ B.
1.
351系 統 ）、 gamma株 （ P.
1系 統 ）、 del
t
a株
21.1医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
（B.
1.
617.
2系統）、t
het
a株（P.
3系統）、l
ambda株（C.
37系統）、
21.2本剤の投与が適切と判断される症例のみを対象に、あらかじ
mu株（B.
1.
621系統）及び omi
cron株（B.
1.
1.
529／BA.
1、
め患者又は代諾者に有効性及び安全性に関する情報が文書をもっ
BA.
1.
1、BA.
2、BA.
2.
75、BA.
4、BA.
5及び XE系統）〕に対して
て説明され、文書による同意を得てから初めて投与されるよう、
抗ウイルス活性を示し、50%有効濃度（EC50値）は、Ver
oE6/
医師に対して要請すること。
TMPRSS2細 胞 で 0.
22〜 0.
52μ mol
/L、 HEK293T/ACE2-
21.3国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1
221試験）の第Ⅲ相パートから適
TMPRSS2細胞で 0.
026〜0.
064μmol
/Lであった。初代ヒト鼻腔
切に有効性が確認された試験成績を取りまとめ速やかに提出する
由来細胞のヒト気道上皮 3次元器官培養モデルを用いた細胞培養
こと。
系において、SARSCoV2臨床分離株〔del
t
a株（B.
1.
617.
2系
22.包装
統）〕に対する EC90は 0.
117μmo
l
/Lであった 11)
。
28錠［14錠（PTP）×2
］
18.2.2Invivo 抗ウイルス作用
SARSCoV2臨床分離株を接種した感染マウスにおいて、エンシ
23.主要文献
トレルビルは、ウイルス接種直後からの投与及びウイルス接種
〔文献請求番号〕
24時間後からの投与のいずれの場合でも、肺組織内ウイルス力
1）社内資料：エンシトレルビルのラット及びサルの反復投与毒性
価を用量依存的に減少させた。また、SARSCoV2マウス馴化株
試験（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
6.
6.
3）〔202200224〕
を接種したマウス致死モデルにおいて、溶媒群と比較してエンシ
2）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（薬物
トレルビル群で生存率の改善、生存期間の延長及び体重減少の抑
動態・安全性）（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
5.
3.
1.
1）
制が認められた 12)
。
〔202200225〕
18.3耐性
3）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（食事
18.3.1臨床試験
の影響）（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
5.
2.
3）〔202200226〕
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221試験）第Ⅱa相パートにおいて、
1
4C]
4）社内資料：[
エンシトレルビルの i
nvi
t
r
o 血清中タンパク結
ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者
合 試 験 （ 2022/11/22承 認 、 申 請 資 料 概 要 2.
6.
4.
4.
1.
1）
34例のうち、10例で本薬投与後に SARSCoV23CLプロテアー
〔202200227〕
ゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、4例で 1種のア
5）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（単回
ミノ酸変異（A234S、L87F、H246Y、T198I
：各 1例）が認めら
投与パート）の代謝物検索（2022/11/22承認、申請資料概要
104
（6）
表 172 主な選択・除外基準
れ、6例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異
の混在（A94A/V、L272L/P、T45T/S、M130M/V、K100K/
選択 1.
12歳以上 1
8歳未満かつ体重 40
kg以上又は 1
8歳以上 70歳未満
基準 2.
SARSCoV2陽性（無作為化前 120時間以内に採取された検体を用
いた PCR検査等により確認）
3.
SARSCoV2による感染症の症状（14症状 a）のうち 1つ以上）発
現が無作為化前 120時間以内
4.
無作為化時点において、SARSCoV2による感染症の症状（12症
状）b）のうち、中等度（スコア 2）c）以上の症状が 1つ以上認め
られる。ただし、SARSCoV2による感染症の発症前から存在し
た症状である場合は、SARSCoV2による感染症により悪化した
と被験者が判断した症状に限る
5
.
治験薬投与開始〜投与終了後少なくとも 1
0日間避妊が可能な者
6
.
（女性のみ）妊婦ではなく、妊娠している可能性もない者
St
opと M130M/
I
、D2
63D/E：各 1例）が認められた。
18.3.2非臨床試験
nvi
t
r
o 耐性発現試験におい
SARSCoV2臨床分離株を用いた i
て、4代継代した結果、SARSCoV23CLプロテアーゼ領域に単
一のアミノ酸変異（D48G、M49L、P52S及び S144A）及び複数
のアミノ酸変異（M49L/S1
44A）を有する株が認められた 13)
。
D48G、M49L、P52S又は S144Aを導入した組換え SARSCoV2
は、エンシトレルビルに対して 3.
7〜17倍の感受性低下を示し、
M49L/S144Aを導入した組換え SARSCoV2は、エンシトレル
ビルに対して 100倍の感受性低下を示した 14)
。国際共同第Ⅱ/Ⅲ
除外 1
.
SpO2が 93
%以下（室内気）
基準 2
.
酸素投与を要する
3
.
人工呼吸器を要する
4.
中等度以上（CTCAE第 5.
0版 Gr
ade2以上）の肝疾患の現病歴又
は慢性病歴を有する
5.
中等度以上（CTCAE第 5.
0版 Gr
ade2以上）の腎疾患の現病歴又
は慢性病歴を有する
相試験（T1221試験）第Ⅱa相パートにおいて認められたアミノ
酸変異である A234S、L87F、H246Y、又は T198Iを導入した組
換え SARSCoV2は、エンシトレルビルに対して感受性変化を示
さなかった 15)
。
19.有効成分に関する理化学的知見
a）①倦怠感又は疲労感、②筋肉痛又は体の痛み、③頭痛、④悪寒又は発
汗、⑤熱っぽさ又は発熱、⑥鼻水又は鼻づまり、⑦喉の痛み、⑧咳、
⑨息切れ（呼吸困難）、⑩吐き気、⑪嘔吐、⑫下痢、⑬味覚異常、⑭嗅
覚異常
b）①倦怠感（疲労感）、②筋肉痛又は体の痛み、③頭痛、④悪寒又は発
汗、⑤熱っぽさ又は発熱、⑥鼻水又は鼻づまり、⑦喉の痛み、⑧咳、
⑨息切れ（呼吸困難）
、⑩吐き気、⑪嘔吐、⑫下痢
c）症状のスコアを被験者本人が 4段階（0：なし、1：軽度、2：中等度、
3：重度）で評価
一般的名称：エンシトレルビル
フマル酸
（Ens
i
t
r
el
vi
rFumar
i
cAc
i
d）（J
AN）
化学名：(
6E)
6[
(
6
Chl
or
o2me
t
hyl
2H i
ndazol
5yl
)
i
mi
no]
3[
(
1met
hyl
1
H1,
2,
4t
r
i
azol
3yl
)
met
hyl
]
1[
(
2,
4,
5t
r
i
f
l
uor
ophenyl
)
met
hyl
]
1,
3,
5t
r
i
azi
nane2,
4di
one
monof
umar
i
cac
i
d
分子式：C22H17Cl
F3N9O2・C4H4O4
副作用発現頻度は、24.
5%（148/604例）であり、主な副作用は、
分子量：647.
95
高比重リポ蛋白減少 18.
4%（1
11/604例）であった 9）。
性状：白色の粉末である。
化学構造式：
18
.薬効薬理
18.1作用機序
エンシトレルビルは SARSCoV23CLプロテアーゼを阻害し、
ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルスの複製を抑制
する 10)
。
18.2薬理作用
18.2.1Invitro ウイルス増殖抑制効果
エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS-
融点：245.
2℃
CoV2臨床分離株〔従来株（A系統）、al
pha株（B.
1.
1.
7系統）、
21.承認条件
bet
a株 （ B.
1.
351系 統 ）、 gamma株 （ P.
1系 統 ）、 del
t
a株
21.1医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
（B.
1.
617.
2系統）、t
het
a株（P.
3系統）、l
ambda株（C.
37系統）、
21.2本剤の投与が適切と判断される症例のみを対象に、あらかじ
mu株（B.
1.
621系統）及び omi
cron株（B.
1.
1.
529／BA.
1、
め患者又は代諾者に有効性及び安全性に関する情報が文書をもっ
BA.
1.
1、BA.
2、BA.
2.
75、BA.
4、BA.
5及び XE系統）〕に対して
て説明され、文書による同意を得てから初めて投与されるよう、
抗ウイルス活性を示し、50%有効濃度（EC50値）は、Ver
oE6/
医師に対して要請すること。
TMPRSS2細 胞 で 0.
22〜 0.
52μ mol
/L、 HEK293T/ACE2-
21.3国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1
221試験）の第Ⅲ相パートから適
TMPRSS2細胞で 0.
026〜0.
064μmol
/Lであった。初代ヒト鼻腔
切に有効性が確認された試験成績を取りまとめ速やかに提出する
由来細胞のヒト気道上皮 3次元器官培養モデルを用いた細胞培養
こと。
系において、SARSCoV2臨床分離株〔del
t
a株（B.
1.
617.
2系
22.包装
統）〕に対する EC90は 0.
117μmo
l
/Lであった 11)
。
28錠［14錠（PTP）×2
］
18.2.2Invivo 抗ウイルス作用
SARSCoV2臨床分離株を接種した感染マウスにおいて、エンシ
23.主要文献
トレルビルは、ウイルス接種直後からの投与及びウイルス接種
〔文献請求番号〕
24時間後からの投与のいずれの場合でも、肺組織内ウイルス力
1）社内資料：エンシトレルビルのラット及びサルの反復投与毒性
価を用量依存的に減少させた。また、SARSCoV2マウス馴化株
試験（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
6.
6.
3）〔202200224〕
を接種したマウス致死モデルにおいて、溶媒群と比較してエンシ
2）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（薬物
トレルビル群で生存率の改善、生存期間の延長及び体重減少の抑
動態・安全性）（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
5.
3.
1.
1）
制が認められた 12)
。
〔202200225〕
18.3耐性
3）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（食事
18.3.1臨床試験
の影響）（2022/11/22承認、申請資料概要 2.
5.
2.
3）〔202200226〕
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221試験）第Ⅱa相パートにおいて、
1
4C]
4）社内資料：[
エンシトレルビルの i
nvi
t
r
o 血清中タンパク結
ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者
合 試 験 （ 2022/11/22承 認 、 申 請 資 料 概 要 2.
6.
4.
4.
1.
1）
34例のうち、10例で本薬投与後に SARSCoV23CLプロテアー
〔202200227〕
ゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、4例で 1種のア
5）社内資料：エンシトレルビルの健康成人対象第Ⅰ相試験（単回
ミノ酸変異（A234S、L87F、H246Y、T198I
：各 1例）が認めら
投与パート）の代謝物検索（2022/11/22承認、申請資料概要
104
（6）