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【資料No.1】★審査報告書 (11 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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また、VeroE6/TMPRSS2 細胞及び HEK293T/ACE2-TMPRSS2 細胞に対する本薬の 50%細胞障害濃度
（CC50）が検討され、それぞれ 100 µmol/L 超及び 55 µmol/L であった。さらに、得られた本薬の細胞障
害性（CC50）と抗ウイルス活性（EC50）の値を用いてその選択比（CC50／EC50）が算出され、192 超4）と
判断された。
3.1.2.2
血清存在下における抗ウイルス活性（CTD 4.2.1.1-08）
SARS-CoV-2［hCoV-19/Japan/TY7-501/2021 株、P.1 系統（gamma 株）］を感染させた VeroE6/TMPRSS2
細胞を用いて、血清存在下における抗ウイルス活性が検討された。ヒト血清（0～25%）又はマウス血清
（0～12.5%）存在下における EC50 から、線形回帰で血清 100%存在下での EC50 が推定され、ヒト血清及
びマウス血清 100%存在下における EC50 は、それぞれ 3.02 及び 3.93 μmol/L（推定値）であった。また、
ヒト血清及びマウス血清いずれにおいても、血清 100%存在下では血清非存在下と比べて EC50 が約 6 倍
高値を示した。
3.1.3
3.1.3.1
耐性プロファイル
in vitro 耐性発現試験（CTD 4.2.1.1-09～11）
本薬（0.041～10 μmol/L）存在下で、SARS-CoV-2 の臨床分離株を感染させた VeroE6/TMPRSS2 細胞を
培養し、その培養上清を採取して 4 代継代し、培養上清中のウイルスの SARS-CoV-2 3CL プロテーゼ領
域の遺伝子配列が決定された。その結果、D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49（M/L）/S144A のアミ
ノ酸変異が認められ、当該変異株に対する本薬及びレムデシビルの抗ウイルス活性は表 7 のとおりであ
った。
表7
親株
（系統）
hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020
（A、従来株）
hCoV-19/Japan/QHN001/2020
（B.1.1.7、alpha 株）
hCoV-19/Japan/TY8-612/2021
（B.1.351、beta 株）
hCoV-19/Japan/TY7-501/2021
（P.1、gamma 株）
変異株に対する本薬及びレムデシビルの抗ウイルス活性
本薬
レムデシビル
3CL プロテアーゼ
のアミノ酸変異
EC50（μmol/L）
感受性変化 a）
EC50（μmol/L）
感受性変化 a）
M49L
5.9
12
1.1
0.40
M49L
S144A
D48G
M49L
P52S
M49L
M49（M/L）/S144Ab）
S144A
M49L
D48G
12
4.0
1.8
10
2.6
13
49
5.4
13
2.0
26
8.5
3.7
21
5.5
27
100
11
41
6.5
1.6
1.4
2.0
1.1
1.4
3.1
1.6
3.0
1.7
2.7
0.58
0.49
0.71
0.66
0.86
1.8
0.97
1.8
1.1
1.7
hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021
（B.1.617.2、delta 株）
使用細胞：VeroE6/TMPRSS2 細胞
a）変異株に対する EC50／親株に対する EC50
b）2 種のアミノ酸変異株（S144A と M49L/S144A）が混在
3.1.3.2
SARS-CoV-2 変異導入株に対する抗ウイルス活性及び変異導入株の複製能（CTD 4.2.1.1-12～13）
in vitro 耐性発現試験（3.1.3.1 参照）において認められた SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸変
異（D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49L/S144A）を SARS-CoV-2（rgSARS-CoV-2/Hu/DP/Kng/19-020
株、A 系統）にリバースジェネティクス法により導入して組換えウイルスが作製された。当該組換えウ
イルスに対する本薬、レムデシビル、ニルマトレルビル及びカシリビマブ/イムデビマブ併用5）の抗ウイ
VeroE6/TMPRSS2 細胞を用いた際に EC50 が最も高値であった hCoV-19/Japan/TY40-385/2022 株の EC50 値（0.52 µmol/L）を用いて算出。
Clone：REGN10933 及び Clone：REGN10987（Cell Science 社）
4）
5）
9
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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（CC50）が検討され、それぞれ 100 µmol/L 超及び 55 µmol/L であった。さらに、得られた本薬の細胞障
害性（CC50）と抗ウイルス活性（EC50）の値を用いてその選択比（CC50／EC50）が算出され、192 超4）と
判断された。
3.1.2.2
血清存在下における抗ウイルス活性（CTD 4.2.1.1-08）
SARS-CoV-2［hCoV-19/Japan/TY7-501/2021 株、P.1 系統（gamma 株）］を感染させた VeroE6/TMPRSS2
細胞を用いて、血清存在下における抗ウイルス活性が検討された。ヒト血清（0～25%）又はマウス血清
（0～12.5%）存在下における EC50 から、線形回帰で血清 100%存在下での EC50 が推定され、ヒト血清及
びマウス血清 100%存在下における EC50 は、それぞれ 3.02 及び 3.93 μmol/L（推定値）であった。また、
ヒト血清及びマウス血清いずれにおいても、血清 100%存在下では血清非存在下と比べて EC50 が約 6 倍
高値を示した。
3.1.3
3.1.3.1
耐性プロファイル
in vitro 耐性発現試験（CTD 4.2.1.1-09～11）
本薬（0.041～10 μmol/L）存在下で、SARS-CoV-2 の臨床分離株を感染させた VeroE6/TMPRSS2 細胞を
培養し、その培養上清を採取して 4 代継代し、培養上清中のウイルスの SARS-CoV-2 3CL プロテーゼ領
域の遺伝子配列が決定された。その結果、D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49（M/L）/S144A のアミ
ノ酸変異が認められ、当該変異株に対する本薬及びレムデシビルの抗ウイルス活性は表 7 のとおりであ
った。
表7
親株
（系統）
hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020
（A、従来株）
hCoV-19/Japan/QHN001/2020
（B.1.1.7、alpha 株）
hCoV-19/Japan/TY8-612/2021
（B.1.351、beta 株）
hCoV-19/Japan/TY7-501/2021
（P.1、gamma 株）
変異株に対する本薬及びレムデシビルの抗ウイルス活性
本薬
レムデシビル
3CL プロテアーゼ
のアミノ酸変異
EC50（μmol/L）
感受性変化 a）
EC50（μmol/L）
感受性変化 a）
M49L
5.9
12
1.1
0.40
M49L
S144A
D48G
M49L
P52S
M49L
M49（M/L）/S144Ab）
S144A
M49L
D48G
12
4.0
1.8
10
2.6
13
49
5.4
13
2.0
26
8.5
3.7
21
5.5
27
100
11
41
6.5
1.6
1.4
2.0
1.1
1.4
3.1
1.6
3.0
1.7
2.7
0.58
0.49
0.71
0.66
0.86
1.8
0.97
1.8
1.1
1.7
hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021
（B.1.617.2、delta 株）
使用細胞：VeroE6/TMPRSS2 細胞
a）変異株に対する EC50／親株に対する EC50
b）2 種のアミノ酸変異株（S144A と M49L/S144A）が混在
3.1.3.2
SARS-CoV-2 変異導入株に対する抗ウイルス活性及び変異導入株の複製能（CTD 4.2.1.1-12～13）
in vitro 耐性発現試験（3.1.3.1 参照）において認められた SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸変
異（D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49L/S144A）を SARS-CoV-2（rgSARS-CoV-2/Hu/DP/Kng/19-020
株、A 系統）にリバースジェネティクス法により導入して組換えウイルスが作製された。当該組換えウ
イルスに対する本薬、レムデシビル、ニルマトレルビル及びカシリビマブ/イムデビマブ併用5）の抗ウイ
VeroE6/TMPRSS2 細胞を用いた際に EC50 が最も高値であった hCoV-19/Japan/TY40-385/2022 株の EC50 値（0.52 µmol/L）を用いて算出。
Clone：REGN10933 及び Clone：REGN10987（Cell Science 社）
4）
5）
9
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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