よむ、つかう、まなぶ。
【資料No.1】★審査報告書 (28 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
ページ画像
ダウンロードした画像を利用する際は「出典情報」を明記してください。
低解像度画像をダウンロード
プレーンテキスト
資料テキストはコンピュータによる自動処理で生成されており、完全に資料と一致しない場合があります。
テキストをコピーしてご利用いただく際は資料と付け合わせてご確認ください。
投与
試験系
経路
投与
期間
表 18 カニクイザルを用いた反復投与毒性試験成績の概略
用量
無毒性量 添付資料
主な所見
（mg/kg/日）
（mg/kg/日） CTD
死亡例 c）
1,000/300/100a）：2/5 例（雄）
300/100b）：1/5 例（雌）
嘔吐、横臥位、体温低下、接触反応性低下、自発運動減少、坐位、脱水兆
候、摂餌量低値、無摂餌、赤血球数・ヘモグロビン・ヘマトクリット・リ
ンパ球数低値、PT・APTT・フィブリノーゲン高値、血中グルコース高値
又は低値、血中 LDH・CK・総ビリルビン・直接ビリルビン・トリグリセ
リド・尿素窒素・クレアチニン・カリウム高値、血中総タンパク・アルブ
ミン・A/G 比、カルシウム・ナトリウム・クロール低値、副腎腫大、気管・
気管支白色泡沫液貯留、心臓赤色巣、盲腸・結腸拡張、肺浮腫、顎下リン
パ節周辺組織硬結、顎下腺両側性白色巣、顎下腺・顎下リンパ節水腫、肺
水腫、肺胞滲出液、副腎・肺・肝臓・腎臓重量高値、副腎皮質出血・びま
ん性肥大、骨髄・肺・顎下リンパ節・マクロファージ／好中球中細菌様粒
子、骨髄・心臓（血管内）・肝臓類洞・肺（血管内）・顎下リンパ節・下
垂体・顎下腺炎症性細胞浸潤、骨髄造血細胞減少、巨核球増加、眼角膜上
皮萎縮、結腸・胆嚢・心臓・肝臓動脈壁変性、肝臓肝細胞腫大（門脈周囲
含）・肝細胞限局性壊死、腎臓遠位尿細管拡張、フィブリン様浸出物、腸
間膜・顎下リンパ節・パイエル板・脾臓白脾髄リンパ球減少、顎下リンパ
節組織球増加、副腎皮質・胆嚢動脈壁・心臓脂肪組織・心内膜／外膜・顎
下リンパ節・肺胞多巣性・膵臓膵島・下垂体後葉・十二指腸漿膜下・脾臓
白脾髄・胸腺・子宮内膜下出血、結腸動脈壁壊死（限局性）、膵臓腺房細
胞分泌低下、骨格筋筋線維萎縮、大動脈・心臓・皮下脂肪組織萎縮、十二
指腸ブルネル腺萎縮、脾臓うっ血、顎下腺間質浮腫、胸腺萎縮・tingible
body マクロファージ増加・皮質単細胞壊死増加、舌粘膜上皮萎縮
生存例
≧50：血中総・直接ビリルビン高値、肺／気管支血管周囲単核細胞浸潤、
顎下リンパ節組織球・形質細胞増加、脾臓うっ血（雌雄）、体重・摂餌量
2 週間 雄：0、10、50、 低値、尿中 pH・クロール低値、尿中ウロビリノーゲン・タンパク高値、
雌雄
（1 回/日）1,000/300/100a） 赤血球数・ヘモグロビン・ヘマトクリット低値、単球数・フィブリノーゲ
強制
カニクイ
ン高値、血中トリグリセリド高値、血中カルシウム・ナトリウム低値、副
経口
＋回復 雌：0、10、50、 腎暗調化、肝臓重量高値、骨髄造血亢進・脂肪組織漿液性萎縮、精巣上体
ザル
2 週間 300/100b）
血管周囲・食道粘膜上皮・涙腺単核細胞球浸潤、心臓脂肪組織萎縮、肝臓
門脈周囲肝細胞腫大、顎下リンパ節・パイエル板・脾臓白脾髄リンパ球減
少、膵臓腺房細胞分泌低下、十二指腸ブルナー腺萎縮、胸腺萎縮（雄）、
血中総コレステロール高値、脾臓重量高値、脾臓白脾髄組織球増加（雌）
1,000/300/100a）：脱水、接触反応性低下、嘔吐、下痢、尿中カリウム低値、
血小板数低値、網状赤血球数／比率・高値、血中総タンパク・アルブミン・
グルコース・無機リン低値、混濁淡赤色腹水貯留、心臓赤色巣、胃・大腸
粘膜多巣性赤色巣、肺淡色化、脾臓黒色化、膵臓重量高値、胸腺重量低値、
副腎皮質びまん性肥大、大動脈脂肪組織・胆嚢粘膜固有層・心臓脂肪組
織・心内／外膜壁・腎臓乳頭脂肪／粘膜下組織・胃／小腸／大腸粘膜固有
層・肺／気管支・精巣出血、骨髄巨核球増加、食道粘膜萎縮、眼球結膜・
胆嚢粘膜固有層・皮膚／皮下組織・口腔粘膜・舌下腺・顎下腺単核細胞球
浸潤、大腸膿瘍・粘膜限局性びらん、肝臓動脈壁変性、肝臓門脈炎症性細
胞浸潤、腸間膜リンパ節リンパ球減少、顎下リンパ節類洞好中球浸潤、下
垂体後葉形質細胞浸潤、骨格筋筋線維萎縮、脾臓髄外造血亢進、舌下腺粘
液細胞腫大、舌粘膜上皮萎縮（雄）
300/100b）：脱水、接触反応性低下、摂餌量低値、嘔吐、赤血球数・ヘモグ
ロビン・ヘマトクリット低値、網状赤血球数／比率・好中球数・単球数・
フィブリノーゲン高値、血中トリグリセリド高値、血中カルシウム低値、
肺淡色化、副腎皮質びまん性肥大、骨髄造血亢進、心臓脂肪組織萎縮・炎
症性細胞浸潤、腸間膜リンパ節組織球・形質細胞増加、顎下リンパ節類洞
好中球浸潤、膵臓腺房細胞分泌低下、パイエル板・脾臓白脾髄形質細胞増
加、胃粘膜固有層出血、胸腺萎縮（雌）
50：脾臓腫大、副腎束状帯脂肪滴減少（雌雄）、顎下腺・脾臓・肺重量高
値、肝臓門脈周囲肝細胞腫大、皮下脂肪組織萎縮、脾臓白脾髄組織球・形
質細胞増加（雄）、顎下リンパ節・脾臓白脾髄リンパ球減少、子宮粘膜下
組織出血（雌）
10
4.2.3.2-03
回復性あり
a）1,000 mg/kg/日で投与を開始し、全身状態の悪化に伴い、投与 3 日目から 300 mg/kg/日に、投与 8 日目から 100 mg/kg/日に減量投与。
b）300 mg/kg/日で投与を開始し、全身状態の悪化に伴い投与 9 日目に 100 mg/kg/日に減量投与
c）主な全身毒性所見のみ記載
26
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
28 / 82
試験系
経路
投与
期間
表 18 カニクイザルを用いた反復投与毒性試験成績の概略
用量
無毒性量 添付資料
主な所見
（mg/kg/日）
（mg/kg/日） CTD
死亡例 c）
1,000/300/100a）：2/5 例（雄）
300/100b）：1/5 例（雌）
嘔吐、横臥位、体温低下、接触反応性低下、自発運動減少、坐位、脱水兆
候、摂餌量低値、無摂餌、赤血球数・ヘモグロビン・ヘマトクリット・リ
ンパ球数低値、PT・APTT・フィブリノーゲン高値、血中グルコース高値
又は低値、血中 LDH・CK・総ビリルビン・直接ビリルビン・トリグリセ
リド・尿素窒素・クレアチニン・カリウム高値、血中総タンパク・アルブ
ミン・A/G 比、カルシウム・ナトリウム・クロール低値、副腎腫大、気管・
気管支白色泡沫液貯留、心臓赤色巣、盲腸・結腸拡張、肺浮腫、顎下リン
パ節周辺組織硬結、顎下腺両側性白色巣、顎下腺・顎下リンパ節水腫、肺
水腫、肺胞滲出液、副腎・肺・肝臓・腎臓重量高値、副腎皮質出血・びま
ん性肥大、骨髄・肺・顎下リンパ節・マクロファージ／好中球中細菌様粒
子、骨髄・心臓（血管内）・肝臓類洞・肺（血管内）・顎下リンパ節・下
垂体・顎下腺炎症性細胞浸潤、骨髄造血細胞減少、巨核球増加、眼角膜上
皮萎縮、結腸・胆嚢・心臓・肝臓動脈壁変性、肝臓肝細胞腫大（門脈周囲
含）・肝細胞限局性壊死、腎臓遠位尿細管拡張、フィブリン様浸出物、腸
間膜・顎下リンパ節・パイエル板・脾臓白脾髄リンパ球減少、顎下リンパ
節組織球増加、副腎皮質・胆嚢動脈壁・心臓脂肪組織・心内膜／外膜・顎
下リンパ節・肺胞多巣性・膵臓膵島・下垂体後葉・十二指腸漿膜下・脾臓
白脾髄・胸腺・子宮内膜下出血、結腸動脈壁壊死（限局性）、膵臓腺房細
胞分泌低下、骨格筋筋線維萎縮、大動脈・心臓・皮下脂肪組織萎縮、十二
指腸ブルネル腺萎縮、脾臓うっ血、顎下腺間質浮腫、胸腺萎縮・tingible
body マクロファージ増加・皮質単細胞壊死増加、舌粘膜上皮萎縮
生存例
≧50：血中総・直接ビリルビン高値、肺／気管支血管周囲単核細胞浸潤、
顎下リンパ節組織球・形質細胞増加、脾臓うっ血（雌雄）、体重・摂餌量
2 週間 雄：0、10、50、 低値、尿中 pH・クロール低値、尿中ウロビリノーゲン・タンパク高値、
雌雄
（1 回/日）1,000/300/100a） 赤血球数・ヘモグロビン・ヘマトクリット低値、単球数・フィブリノーゲ
強制
カニクイ
ン高値、血中トリグリセリド高値、血中カルシウム・ナトリウム低値、副
経口
＋回復 雌：0、10、50、 腎暗調化、肝臓重量高値、骨髄造血亢進・脂肪組織漿液性萎縮、精巣上体
ザル
2 週間 300/100b）
血管周囲・食道粘膜上皮・涙腺単核細胞球浸潤、心臓脂肪組織萎縮、肝臓
門脈周囲肝細胞腫大、顎下リンパ節・パイエル板・脾臓白脾髄リンパ球減
少、膵臓腺房細胞分泌低下、十二指腸ブルナー腺萎縮、胸腺萎縮（雄）、
血中総コレステロール高値、脾臓重量高値、脾臓白脾髄組織球増加（雌）
1,000/300/100a）：脱水、接触反応性低下、嘔吐、下痢、尿中カリウム低値、
血小板数低値、網状赤血球数／比率・高値、血中総タンパク・アルブミン・
グルコース・無機リン低値、混濁淡赤色腹水貯留、心臓赤色巣、胃・大腸
粘膜多巣性赤色巣、肺淡色化、脾臓黒色化、膵臓重量高値、胸腺重量低値、
副腎皮質びまん性肥大、大動脈脂肪組織・胆嚢粘膜固有層・心臓脂肪組
織・心内／外膜壁・腎臓乳頭脂肪／粘膜下組織・胃／小腸／大腸粘膜固有
層・肺／気管支・精巣出血、骨髄巨核球増加、食道粘膜萎縮、眼球結膜・
胆嚢粘膜固有層・皮膚／皮下組織・口腔粘膜・舌下腺・顎下腺単核細胞球
浸潤、大腸膿瘍・粘膜限局性びらん、肝臓動脈壁変性、肝臓門脈炎症性細
胞浸潤、腸間膜リンパ節リンパ球減少、顎下リンパ節類洞好中球浸潤、下
垂体後葉形質細胞浸潤、骨格筋筋線維萎縮、脾臓髄外造血亢進、舌下腺粘
液細胞腫大、舌粘膜上皮萎縮（雄）
300/100b）：脱水、接触反応性低下、摂餌量低値、嘔吐、赤血球数・ヘモグ
ロビン・ヘマトクリット低値、網状赤血球数／比率・好中球数・単球数・
フィブリノーゲン高値、血中トリグリセリド高値、血中カルシウム低値、
肺淡色化、副腎皮質びまん性肥大、骨髄造血亢進、心臓脂肪組織萎縮・炎
症性細胞浸潤、腸間膜リンパ節組織球・形質細胞増加、顎下リンパ節類洞
好中球浸潤、膵臓腺房細胞分泌低下、パイエル板・脾臓白脾髄形質細胞増
加、胃粘膜固有層出血、胸腺萎縮（雌）
50：脾臓腫大、副腎束状帯脂肪滴減少（雌雄）、顎下腺・脾臓・肺重量高
値、肝臓門脈周囲肝細胞腫大、皮下脂肪組織萎縮、脾臓白脾髄組織球・形
質細胞増加（雄）、顎下リンパ節・脾臓白脾髄リンパ球減少、子宮粘膜下
組織出血（雌）
10
4.2.3.2-03
回復性あり
a）1,000 mg/kg/日で投与を開始し、全身状態の悪化に伴い、投与 3 日目から 300 mg/kg/日に、投与 8 日目から 100 mg/kg/日に減量投与。
b）300 mg/kg/日で投与を開始し、全身状態の悪化に伴い投与 9 日目に 100 mg/kg/日に減量投与
c）主な全身毒性所見のみ記載
26
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
28 / 82