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【資料No.1】★審査報告書 (18 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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アデノシンは、中枢神経系（鎮静作用や自発運動の低下）、心血管系（心拍数減少、冠動脈や末梢動
脈の拡張による血圧低下）、腎臓機能（腎動脈収縮、糸球体ろ過率の低下）、細胞代謝系（脂肪分解の
抑制、インスリン分泌抑制、グルカゴン放出）及び激しい運動や炎症性疾患時における抗炎症又は免疫
抑制への作用が報告されている（Nat Rev Drug Discov 2013;12: 265-86）。本薬のアデノシンの取込み阻害
活性に対する IC50（1.43 µmol/L）は、臨床曝露量（非結合型 Cmax：1.2 µmol/L21））と近似しているもの
の、生体内のアデノシンの血中半減期は 30 秒以下と非常に短いこと（Eur J Pharmacol 2004; 495: 1-16）
から、アデノシンの取込み阻害活性に対する IC50 と血中アデノシン濃度を上昇させる濃度には一定の乖
離があると考える。また、臨床試験において、アデノシンの取込み阻害に関連して直ちに安全性上の懸
念となるような重篤な有害事象は認められていないこと（7.R.3 参照）を踏まえると、臨床使用時に安全
性上の問題が生じる可能性は低いと考える。
機構は、申請者の説明を現時点では受入れ可能と考えるが、IC50 と臨床曝露量との差が小さく、臨床
試験成績も限られているため、引き続き有害事象の発現状況に留意する必要があると考える。
非臨床薬物動態試験に関する資料及び機構における審査の概略
4.
ラット、ウサギ及びサルに本薬又は本薬の
C 標識体を投与したときの PK が検討された。また、ヒ
14
ト又は動物の生体試料を用いて、血清タンパク結合、薬物代謝酵素、薬物トランスポーター等に関する
検討が行われた。
血漿中の本薬濃度の測定には LC-MS/MS 法［定量下限
ラット：1.00 又は 100 ng/mL、ウサギ：100 ng/mL、
サル：10.0 又は 100 ng/mL］、生体試料の放射能濃度の測定には液体シンチレーションカウンター（定量
下限
バックグラウンド値又はバックグラウンド値の 2 倍）又は定量的全身オートラジオグラフィー（定
量下限
0.015 µg Eq/g）が用いられた。
なお、本項では、本薬の用量及び濃度はエンシトレルビルとして示す。また、特に記載のない限り、
PK パラメータは平均値±標準偏差で示す。
4.1
4.1.1
吸収
単回投与（CTD 4.2.2.2-01～02）
ラット及びサルに本薬又は本薬の 14C 標識体を単回投与（静脈内又は経口）したときの血漿中の PK パ
ラメータ（本薬又は総放射能）は表 12 のとおりであった。ラットに本薬を単回経口投与したときの絶対
的 BA は 85.5±7.1%であった。
表 12
本薬又は本薬の 14C 標識体を単回投与（静脈内又は経口）したときの血漿中の本薬又は総放射能の PK パラメータ
Cmax
tmax
t1/2
AUCinf
測定
投与
用量
動物種
性別 例数
（µg/mL）
（h）
（h）
（µg·h/mL）
対象
経路 （mg/kg）
1
4
静脈内
雄
7.11±1.85 a）
－
2.84±0.27
10.4±2.70
本薬
4
ラット
経口
2 b）
雄
2.22±0.59
2.00［1.00, 2.00］
3.61±0.56
17.8±1.50
4
総放射能
経口
2 b）
雄
2.32±0.45 c）
2.00［2.00, 2.00］
5.24±0.18
21.1±0.60 d）
3
本薬
経口
2 b）
雄
3.68±0.30
8.00［8.00, 8.00］
11.6±1.5
98.4±11.5
サル
3
総放射能
経口
2 b）
雄
4.12±0.36 c）
8.00［8.00, 8.00］
14.1±1.5
119±17.0 d）
平均値±標準偏差、tmax は中央値［範囲］、－：未算出
a）C0 h（ノンコンパートメント解析により算出）、b）本薬の 14C 標識体、c）単位：µg Eq/mL、d）単位：µg Eq·h/mL
ヒトにおける本薬投与時の本薬の血漿中曝露量（Cmax：28.1 μg/mL）（6.2.1.2 参照）及びヒト血清中タンパク結合率（97.7%）（4.2.2
参照）から算出
21）
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ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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脈の拡張による血圧低下）、腎臓機能（腎動脈収縮、糸球体ろ過率の低下）、細胞代謝系（脂肪分解の
抑制、インスリン分泌抑制、グルカゴン放出）及び激しい運動や炎症性疾患時における抗炎症又は免疫
抑制への作用が報告されている（Nat Rev Drug Discov 2013;12: 265-86）。本薬のアデノシンの取込み阻害
活性に対する IC50（1.43 µmol/L）は、臨床曝露量（非結合型 Cmax：1.2 µmol/L21））と近似しているもの
の、生体内のアデノシンの血中半減期は 30 秒以下と非常に短いこと（Eur J Pharmacol 2004; 495: 1-16）
から、アデノシンの取込み阻害活性に対する IC50 と血中アデノシン濃度を上昇させる濃度には一定の乖
離があると考える。また、臨床試験において、アデノシンの取込み阻害に関連して直ちに安全性上の懸
念となるような重篤な有害事象は認められていないこと（7.R.3 参照）を踏まえると、臨床使用時に安全
性上の問題が生じる可能性は低いと考える。
機構は、申請者の説明を現時点では受入れ可能と考えるが、IC50 と臨床曝露量との差が小さく、臨床
試験成績も限られているため、引き続き有害事象の発現状況に留意する必要があると考える。
非臨床薬物動態試験に関する資料及び機構における審査の概略
4.
ラット、ウサギ及びサルに本薬又は本薬の
C 標識体を投与したときの PK が検討された。また、ヒ
14
ト又は動物の生体試料を用いて、血清タンパク結合、薬物代謝酵素、薬物トランスポーター等に関する
検討が行われた。
血漿中の本薬濃度の測定には LC-MS/MS 法［定量下限
ラット：1.00 又は 100 ng/mL、ウサギ：100 ng/mL、
サル：10.0 又は 100 ng/mL］、生体試料の放射能濃度の測定には液体シンチレーションカウンター（定量
下限
バックグラウンド値又はバックグラウンド値の 2 倍）又は定量的全身オートラジオグラフィー（定
量下限
0.015 µg Eq/g）が用いられた。
なお、本項では、本薬の用量及び濃度はエンシトレルビルとして示す。また、特に記載のない限り、
PK パラメータは平均値±標準偏差で示す。
4.1
4.1.1
吸収
単回投与（CTD 4.2.2.2-01～02）
ラット及びサルに本薬又は本薬の 14C 標識体を単回投与（静脈内又は経口）したときの血漿中の PK パ
ラメータ（本薬又は総放射能）は表 12 のとおりであった。ラットに本薬を単回経口投与したときの絶対
的 BA は 85.5±7.1%であった。
表 12
本薬又は本薬の 14C 標識体を単回投与（静脈内又は経口）したときの血漿中の本薬又は総放射能の PK パラメータ
Cmax
tmax
t1/2
AUCinf
測定
投与
用量
動物種
性別 例数
（µg/mL）
（h）
（h）
（µg·h/mL）
対象
経路 （mg/kg）
1
4
静脈内
雄
7.11±1.85 a）
－
2.84±0.27
10.4±2.70
本薬
4
ラット
経口
2 b）
雄
2.22±0.59
2.00［1.00, 2.00］
3.61±0.56
17.8±1.50
4
総放射能
経口
2 b）
雄
2.32±0.45 c）
2.00［2.00, 2.00］
5.24±0.18
21.1±0.60 d）
3
本薬
経口
2 b）
雄
3.68±0.30
8.00［8.00, 8.00］
11.6±1.5
98.4±11.5
サル
3
総放射能
経口
2 b）
雄
4.12±0.36 c）
8.00［8.00, 8.00］
14.1±1.5
119±17.0 d）
平均値±標準偏差、tmax は中央値［範囲］、－：未算出
a）C0 h（ノンコンパートメント解析により算出）、b）本薬の 14C 標識体、c）単位：µg Eq/mL、d）単位：µg Eq·h/mL
ヒトにおける本薬投与時の本薬の血漿中曝露量（Cmax：28.1 μg/mL）（6.2.1.2 参照）及びヒト血清中タンパク結合率（97.7%）（4.2.2
参照）から算出
21）
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ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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