よむ、つかう、まなぶ。
【資料No.1】★審査報告書 (42 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
ページ画像
ダウンロードした画像を利用する際は「出典情報」を明記してください。
低解像度画像をダウンロード
プレーンテキスト
資料テキストはコンピュータによる自動処理で生成されており、完全に資料と一致しない場合があります。
テキストをコピーしてご利用いただく際は資料と付け合わせてご確認ください。
本薬は、SARS-CoV-2 の 3CL プロテアーゼを阻害することによりウイルスの複製を阻害することから、
成人と小児で効果発現に必要な本薬の血漿中曝露量に差はないと考えたこと、一般的に、主な薬物代謝
酵素及びトランスポーターの発現量並びに腎機能は 10 歳以上の小児では成人と大きく異ならないと報
告されていること（Pharmaceutics 2011; 3: 53-72）から、10 歳以上の小児では成人と同じ用法・用量で成
人と同様の本薬曝露量が得られると考えた。国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）の第Ⅱa 相パート及
び第Ⅱb 相パートにおいて、12 歳以上の小児に対して成人と同一の用法・用量を設定した結果、小児患
者において特有の安全性上の懸念は認められなかった（7.R.3 参照）。
また、当該試験において、12 歳以上の小児患者は、体重 40 kg 以上の場合に組入れ可能としていたが、
以下の検討を踏まえ、体重 40 kg 未満の患者では安全性上の懸念が生じる可能性は低いと考え、12 歳以
上の小児患者における申請用法・用量に体重の規定は不要と考えた。
･
日本人の 12 歳の男女における平均体重（41.5～43.4 kg）42）よりも低体重の体重 30 kg の患者に対
して、375/125 mg を投与したときの本薬の PK について、PPK 解析の最終モデル（6.2.4.1 参照）
を用いて予測したところ、体重 63 kg（PPK 解析における体重の母集団中央値）の患者に対する体
重 30 kg の患者における投与 5 日目の本薬の Cmax 及び AUCtau の平均値の比はそれぞれ 1.65 倍及
び 1.59 倍であり、2 倍を下回ると推定されたこと。
･
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）において、申請用量の 2 倍の用量が投与された本薬
750/250 mg 群で、本薬の安全性は忍容可能であることが確認されていること（7.R.3 参照）。
･
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）の第Ⅱa 相パート及び第Ⅱb 相パートにおいて、体重 40 kg
未満の成人患者 2 例［本薬 375/125 mg 群 1 例（体重 35 kg）及び本薬 750/250 mg 群 1 例（体重
38.5 kg）］に本薬が投与され、これらの被験者において有害事象の発現は認められなかったこと。
また、PPK 解析の最終モデル（6.2.4.1 参照）を用いて推定した投与 1 日目の本薬の Cmax 及び AUCtau
の、母集団の平均値（推定値）に対する当該被験者 2 例の個別推定値の比は、体重 35 kg の被験
者ではそれぞれ 1.46 倍及び 1.53 倍、体重 38.5 kg の被験者ではそれぞれ 1.45 倍及び 1.14 倍であ
り、母集団と比較して曝露量は 2 倍を超えなかったこと。
以上の検討を踏まえ、12 歳以上の小児における申請用法・用量を成人と同一とすることが適切と考え
た。
機構は、申請者の説明のうち、体重 40 kg 未満の患者における PK の推定に用いた PPK 解析の最終モ
デル（6.2.4.1 参照）について、モデル構築に用いた PK データは、主に成人のデータであること、体重
40 kg 未満の被験者の PK データは 2 例のみと非常に限られていることを踏まえると、当該データから推
定された CL/F 及び Vc/F と体重の関係を表すための係数であるアロメトリック係数43）（それぞれ 0.528
及び 1.05）を用いて予測された体重 30 kg の患者における PK パラメータを、小児患者にも適用するこ
とには不確実性があると考える。そのため、より保守的な条件として、小児における PK を検討する上
で経験的に用いられる CL/F 及び Vc/F に対する体重のアロメトリック係数（CL/F に対して 0.75、Vc/F
に対して 1）を用いた場合の予測値についても提示を求め、当該結果においても本薬 750/250 mg 群の曝
42）
43）
厚生労働省 厚生統計要覧（令和 2 年度）（https://www.mhlw.go.jp/toukei/youran/indexyk_2_1.html）
CL/F 及び Vc/F に対する体重の影響は以下の式で示される。
CL/F＝a×（体重/63 kg（母集団平均体重））b
Vc/F＝c×（体重/63 kg（母集団平均体重））d
a 又は c：CL/F 又は Vc/F の固定効果、b 又は d：CL/F 又は Vc/F の固定効果と体重との関係を表すアロメトリック係数
40
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
42 / 82
成人と小児で効果発現に必要な本薬の血漿中曝露量に差はないと考えたこと、一般的に、主な薬物代謝
酵素及びトランスポーターの発現量並びに腎機能は 10 歳以上の小児では成人と大きく異ならないと報
告されていること（Pharmaceutics 2011; 3: 53-72）から、10 歳以上の小児では成人と同じ用法・用量で成
人と同様の本薬曝露量が得られると考えた。国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）の第Ⅱa 相パート及
び第Ⅱb 相パートにおいて、12 歳以上の小児に対して成人と同一の用法・用量を設定した結果、小児患
者において特有の安全性上の懸念は認められなかった（7.R.3 参照）。
また、当該試験において、12 歳以上の小児患者は、体重 40 kg 以上の場合に組入れ可能としていたが、
以下の検討を踏まえ、体重 40 kg 未満の患者では安全性上の懸念が生じる可能性は低いと考え、12 歳以
上の小児患者における申請用法・用量に体重の規定は不要と考えた。
･
日本人の 12 歳の男女における平均体重（41.5～43.4 kg）42）よりも低体重の体重 30 kg の患者に対
して、375/125 mg を投与したときの本薬の PK について、PPK 解析の最終モデル（6.2.4.1 参照）
を用いて予測したところ、体重 63 kg（PPK 解析における体重の母集団中央値）の患者に対する体
重 30 kg の患者における投与 5 日目の本薬の Cmax 及び AUCtau の平均値の比はそれぞれ 1.65 倍及
び 1.59 倍であり、2 倍を下回ると推定されたこと。
･
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）において、申請用量の 2 倍の用量が投与された本薬
750/250 mg 群で、本薬の安全性は忍容可能であることが確認されていること（7.R.3 参照）。
･
国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）の第Ⅱa 相パート及び第Ⅱb 相パートにおいて、体重 40 kg
未満の成人患者 2 例［本薬 375/125 mg 群 1 例（体重 35 kg）及び本薬 750/250 mg 群 1 例（体重
38.5 kg）］に本薬が投与され、これらの被験者において有害事象の発現は認められなかったこと。
また、PPK 解析の最終モデル（6.2.4.1 参照）を用いて推定した投与 1 日目の本薬の Cmax 及び AUCtau
の、母集団の平均値（推定値）に対する当該被験者 2 例の個別推定値の比は、体重 35 kg の被験
者ではそれぞれ 1.46 倍及び 1.53 倍、体重 38.5 kg の被験者ではそれぞれ 1.45 倍及び 1.14 倍であ
り、母集団と比較して曝露量は 2 倍を超えなかったこと。
以上の検討を踏まえ、12 歳以上の小児における申請用法・用量を成人と同一とすることが適切と考え
た。
機構は、申請者の説明のうち、体重 40 kg 未満の患者における PK の推定に用いた PPK 解析の最終モ
デル（6.2.4.1 参照）について、モデル構築に用いた PK データは、主に成人のデータであること、体重
40 kg 未満の被験者の PK データは 2 例のみと非常に限られていることを踏まえると、当該データから推
定された CL/F 及び Vc/F と体重の関係を表すための係数であるアロメトリック係数43）（それぞれ 0.528
及び 1.05）を用いて予測された体重 30 kg の患者における PK パラメータを、小児患者にも適用するこ
とには不確実性があると考える。そのため、より保守的な条件として、小児における PK を検討する上
で経験的に用いられる CL/F 及び Vc/F に対する体重のアロメトリック係数（CL/F に対して 0.75、Vc/F
に対して 1）を用いた場合の予測値についても提示を求め、当該結果においても本薬 750/250 mg 群の曝
42）
43）
厚生労働省 厚生統計要覧（令和 2 年度）（https://www.mhlw.go.jp/toukei/youran/indexyk_2_1.html）
CL/F 及び Vc/F に対する体重の影響は以下の式で示される。
CL/F＝a×（体重/63 kg（母集団平均体重））b
Vc/F＝c×（体重/63 kg（母集団平均体重））d
a 又は c：CL/F 又は Vc/F の固定効果、b 又は d：CL/F 又は Vc/F の固定効果と体重との関係を表すアロメトリック係数
40
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
42 / 82