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【資料No.1】★審査報告書 (48 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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ル48）を用いて検討した。その結果、本薬併用時にミダゾラムの AUCinf が、非併用時の 3.83 倍に上昇す
ると推定されたことから、本薬は中等度の CYP3A 阻害薬に相当すると考える。
機構は、以下のように考える。
本薬と併用薬の薬物相互作用の検討に用いられる PBPK モデル解析については、主に以下の理由から、
高い予測性能が示される必要があると考える。
750/250 mg 投与における薬物相互作用試験において、本薬併用時にミダゾラムの AUCinf が、非併用
時の 8.80 倍に上昇しており、本薬が強い CYP3A 阻害作用を示したこと（6.2.2 参照）。
申請用法・用量（375/125 mg）における本薬と CYP3A の基質薬との薬物相互作用の検討は、当該
PBPK モデル解析のみで検討されていること。
当該 PBPK モデルは、本薬との併用を禁忌とすべき CYP3A の基質薬の設定という非常にリスクの
高い意思決定に使用されること。
しかしながら、当該解析に用いられたパラメータ及び仮定には表 28 に示す懸念があることから、当該
PBPK モデルを用いた予測結果のみに基づき、申請用法・用量における CYP3A に対する阻害の程度につ
いて説明することには限界があると考える。
PBPK モデルを用いた解析には、SimCYP version 20 が使用された。本薬の吸収モデルには First-order モデル、分布モデルには minimal
PBPK モデルが選択された。fa は国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）における本薬懸濁剤及び本薬錠剤投与時の成績（6.2.1.2 参照）から、
懸濁剤は 1、錠剤は 0.7 と設定された。腸細胞中の遊離型薬分率（fu, gut）は 0.000001（SimCYP による予測値）と設定された。消失に
対する CYP3A4 の寄与率は、本薬単回投与及び反復投与時の蓄積率を用いた検討（6.R.6.1 参照）に基づき 40%と設定された。本薬の
CLr は、国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）における本薬単回投与時の成績（6.2.1.1 参照）から 0.0498 L/h と設定された。In vitro 試験
（4.5.1 参照）の成績から CYP3A4/5 に対する本薬の KI 及び kinact は、それぞれ 84 μmol/L 及び 2.76 1/h と設定された。ミクロソーム中
の遊離型薬物分率（fu,mic）は、本薬懸濁剤 750/250 mg とミダゾラムとの併用時におけるミダゾラムの AUCinf の上昇率（8.80 倍、6.2.2
参照）に基づき、0.5 と設定された。本薬と CYP3A 基質薬併用投与時のモデルの検証は、本薬とデキサメタゾンを用いた臨床薬物相
互作用試験［国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート L］の成績に基づき行われ、本薬単独投与時の PBPK モデルの検証は、
国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート F、G、H、L、M、N、O の成績、ミダゾラム及びデキサメタゾン単独投与時のモデ
ルの検証は、国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート G 及び L の成績に基づき行われた。
48）
46
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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ると推定されたことから、本薬は中等度の CYP3A 阻害薬に相当すると考える。
機構は、以下のように考える。
本薬と併用薬の薬物相互作用の検討に用いられる PBPK モデル解析については、主に以下の理由から、
高い予測性能が示される必要があると考える。
750/250 mg 投与における薬物相互作用試験において、本薬併用時にミダゾラムの AUCinf が、非併用
時の 8.80 倍に上昇しており、本薬が強い CYP3A 阻害作用を示したこと（6.2.2 参照）。
申請用法・用量（375/125 mg）における本薬と CYP3A の基質薬との薬物相互作用の検討は、当該
PBPK モデル解析のみで検討されていること。
当該 PBPK モデルは、本薬との併用を禁忌とすべき CYP3A の基質薬の設定という非常にリスクの
高い意思決定に使用されること。
しかしながら、当該解析に用いられたパラメータ及び仮定には表 28 に示す懸念があることから、当該
PBPK モデルを用いた予測結果のみに基づき、申請用法・用量における CYP3A に対する阻害の程度につ
いて説明することには限界があると考える。
PBPK モデルを用いた解析には、SimCYP version 20 が使用された。本薬の吸収モデルには First-order モデル、分布モデルには minimal
PBPK モデルが選択された。fa は国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）における本薬懸濁剤及び本薬錠剤投与時の成績（6.2.1.2 参照）から、
懸濁剤は 1、錠剤は 0.7 と設定された。腸細胞中の遊離型薬分率（fu, gut）は 0.000001（SimCYP による予測値）と設定された。消失に
対する CYP3A4 の寄与率は、本薬単回投与及び反復投与時の蓄積率を用いた検討（6.R.6.1 参照）に基づき 40%と設定された。本薬の
CLr は、国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）における本薬単回投与時の成績（6.2.1.1 参照）から 0.0498 L/h と設定された。In vitro 試験
（4.5.1 参照）の成績から CYP3A4/5 に対する本薬の KI 及び kinact は、それぞれ 84 μmol/L 及び 2.76 1/h と設定された。ミクロソーム中
の遊離型薬物分率（fu,mic）は、本薬懸濁剤 750/250 mg とミダゾラムとの併用時におけるミダゾラムの AUCinf の上昇率（8.80 倍、6.2.2
参照）に基づき、0.5 と設定された。本薬と CYP3A 基質薬併用投与時のモデルの検証は、本薬とデキサメタゾンを用いた臨床薬物相
互作用試験［国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート L］の成績に基づき行われ、本薬単独投与時の PBPK モデルの検証は、
国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート F、G、H、L、M、N、O の成績、ミダゾラム及びデキサメタゾン単独投与時のモデ
ルの検証は、国内第Ⅰ相試験（T1211 試験）におけるコホート G 及び L の成績に基づき行われた。
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ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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