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【資料No.1】★審査報告書 (16 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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表 10 本薬と 3CL プロテアーゼの結合部位及び結合様式
本薬の結合部位 a）
本薬と結合部位の結合様式
T25
主鎖 NH ドナーと水素結合
H41
側鎖と π-π 相互作用
M49
側鎖 ε 炭素と CH-π 相互作用
G143
主鎖 NH ドナーと水素結合
C145
主鎖 NH ドナーと水素結合
H163
側鎖 NH ドナーと水素結合
M165
側鎖 β 炭素と CH-π 相互作用
E166
主鎖 NH ドナーと水素結合、側鎖 β 炭素と CH-π 相互作用
a）本薬から 5Å 未満に位置する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸残基
本薬の抗ウイルス活性について、in vitro での検討において、従来株、alpha 株、beta 株、gamma 株、
delta 株及び omicron 株（BA.1、BA.1.1 及び BA.2 系統）に対して本薬は同程度の抗ウイルス活性が示さ
れている（3.1.2.1 参照）。また、in vitro での抗ウイルス活性は検討されていないが、lambda 株、omicron
株（BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5 及びこれらの下位系統）及び組換え体（XA、XD 及び XE 系統）
で認められているアミノ酸変異［lambda 株：G15S15）、omicron 株：P132H16）、組換え体（XA 系統）：
K90R16）、組換え体（XD 及び XE 系統）：P132H16）］を有する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼに対して
本薬は阻害活性を有すること（3.1.1 参照）、当該アミノ酸変異は本薬の結合部位ではないこと（表 10）
から、これらの変異株に対して本薬は従来株と同程度の抗ウイルス活性を有すると推定される。また、
omicron 株（BA.1.1.2 系統）で認められている SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸変異（P132H 及
び T169S）のうち、P132H の変異を有する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼに対して本薬は阻害活性を有
すること、いずれのアミノ酸変異も本薬の結合部位ではないこと（表 10）、mu 株では SARS-CoV-2 3CL
プロテアーゼにアミノ酸変異が認められていないこと17）から、これらの変異株に対して本薬は従来株と
同程度の抗ウイルス活性を有すると推定される。
機構は、以下のように考える。
本薬の SARS-CoV-2 に対する抗ウイルス活性に係る申請者の説明は受入れ可能と考える。ただし、新
規変異株に対する本薬の抗ウイルス活性に関する情報は、有効性に関する重要な情報であることから、
引き続き情報を収集し、本薬の抗ウイルス活性への影響について随時検討し、新たな知見が得られた場
合には適切に対応する必要がある。なお、臨床試験に組み入れられた被験者の感染株については 7.1 に
記載する。
3.R.2
SARS-CoV-2 の本薬に対する耐性プロファイルについて
申請者は、SARS-CoV-2 の本薬に対する耐性プロファイルについて、以下のように説明している。
In vitro 耐性発現試験において、SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼの酵素活性中心部位の近傍にアミノ酸
変異［D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49（M/L）/S144A］が認められ、当該変異を有する株では、
本薬の感受性は親株と比較して 3.7～100 倍低下した（3.1.3.1、3.1.3.2 参照）。また、当該変異を導入し
た株は親株と同様のウイルス力価の経時推移を示し、増殖性には影響を及ぼさなかった（3.1.3.2 参照）。
なお、2022 年 5 月 27 日時点の GISAID のデータベース18）において、これらの単一変異を有する株の割
GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている hCoV-19/Japan/TY33-456/2021 株の配列を参照
2022 年 5 月 23 日時点で GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている omicron 株の各下位系統及び各組換え体の配列を参照
17）
GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている hCoV-19/Japan/TY26-717/2021 株の配列を参照
18）
https://www.gisaid.org/
15）
16）
14
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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本薬の結合部位 a）
本薬と結合部位の結合様式
T25
主鎖 NH ドナーと水素結合
H41
側鎖と π-π 相互作用
M49
側鎖 ε 炭素と CH-π 相互作用
G143
主鎖 NH ドナーと水素結合
C145
主鎖 NH ドナーと水素結合
H163
側鎖 NH ドナーと水素結合
M165
側鎖 β 炭素と CH-π 相互作用
E166
主鎖 NH ドナーと水素結合、側鎖 β 炭素と CH-π 相互作用
a）本薬から 5Å 未満に位置する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸残基
本薬の抗ウイルス活性について、in vitro での検討において、従来株、alpha 株、beta 株、gamma 株、
delta 株及び omicron 株（BA.1、BA.1.1 及び BA.2 系統）に対して本薬は同程度の抗ウイルス活性が示さ
れている（3.1.2.1 参照）。また、in vitro での抗ウイルス活性は検討されていないが、lambda 株、omicron
株（BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5 及びこれらの下位系統）及び組換え体（XA、XD 及び XE 系統）
で認められているアミノ酸変異［lambda 株：G15S15）、omicron 株：P132H16）、組換え体（XA 系統）：
K90R16）、組換え体（XD 及び XE 系統）：P132H16）］を有する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼに対して
本薬は阻害活性を有すること（3.1.1 参照）、当該アミノ酸変異は本薬の結合部位ではないこと（表 10）
から、これらの変異株に対して本薬は従来株と同程度の抗ウイルス活性を有すると推定される。また、
omicron 株（BA.1.1.2 系統）で認められている SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼのアミノ酸変異（P132H 及
び T169S）のうち、P132H の変異を有する SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼに対して本薬は阻害活性を有
すること、いずれのアミノ酸変異も本薬の結合部位ではないこと（表 10）、mu 株では SARS-CoV-2 3CL
プロテアーゼにアミノ酸変異が認められていないこと17）から、これらの変異株に対して本薬は従来株と
同程度の抗ウイルス活性を有すると推定される。
機構は、以下のように考える。
本薬の SARS-CoV-2 に対する抗ウイルス活性に係る申請者の説明は受入れ可能と考える。ただし、新
規変異株に対する本薬の抗ウイルス活性に関する情報は、有効性に関する重要な情報であることから、
引き続き情報を収集し、本薬の抗ウイルス活性への影響について随時検討し、新たな知見が得られた場
合には適切に対応する必要がある。なお、臨床試験に組み入れられた被験者の感染株については 7.1 に
記載する。
3.R.2
SARS-CoV-2 の本薬に対する耐性プロファイルについて
申請者は、SARS-CoV-2 の本薬に対する耐性プロファイルについて、以下のように説明している。
In vitro 耐性発現試験において、SARS-CoV-2 3CL プロテアーゼの酵素活性中心部位の近傍にアミノ酸
変異［D48G、M49L、P52S、S144A 及び M49（M/L）/S144A］が認められ、当該変異を有する株では、
本薬の感受性は親株と比較して 3.7～100 倍低下した（3.1.3.1、3.1.3.2 参照）。また、当該変異を導入し
た株は親株と同様のウイルス力価の経時推移を示し、増殖性には影響を及ぼさなかった（3.1.3.2 参照）。
なお、2022 年 5 月 27 日時点の GISAID のデータベース18）において、これらの単一変異を有する株の割
GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている hCoV-19/Japan/TY33-456/2021 株の配列を参照
2022 年 5 月 23 日時点で GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている omicron 株の各下位系統及び各組換え体の配列を参照
17）
GISAID（https://www.gisaid.org/）に登録されている hCoV-19/Japan/TY26-717/2021 株の配列を参照
18）
https://www.gisaid.org/
15）
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ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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