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【資料No.1】★審査報告書 (13 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_26901.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会(令和4年度第3回 7／20)、医薬品第二部会(令和4年度第6回 7／20)（合同開催）《厚生労働省》 |
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また、BALB/c マウス（各群雌 4 例）に SARS-CoV-2［1.00×104 TCID50/個体、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021
株（gamma 株）］を経鼻接種した直後から、本薬 2～64 mg/kg を単回経口投与したときの PK パラメー
タ（Cmax/EC50、AUC0-24 h/EC50、C24 h/EC50、TimeHigh7））8）と投与開始 24 時間後の肺組織内ウイルス力価
（TCID50）の低下量の相関性が検討され、Cmax/EC50 及び AUC0-24 h/EC50 で他の PK パラメータよりも相関
が高かった。
3.1.5.2
SARS-CoV-2 感染マウスにおける本薬遅延投与の抗ウイルス活性及び PK/PD 解析（CTD 4.2.1.1-
17）
BALB/c マウス（各群雌 5 例）に SARS-CoV-2［1.00×104 TCID50/個体、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021 株
（gamma 株）］を経鼻接種した 24 時間後から、溶媒 6）若しくは本薬 8～64 mg/kg を 1 日 2 回、本薬 8～
64 mg/kg を 1 日 3 回、本薬 16～64 mg/kg を 1 日 1 回 2 日間経口投与、又は接種した 24 時間後に本薬 32
～64 mg/kg を単回経口投与したときの、投与開始 24 時間及び 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）
が検討され、単回投与群を除き、投与開始 24 時間及び 48 時間後のいずれにおいても用量依存的な減少
が認められた。
また、PK パラメータ［Cmax/EC50、AUC0-48 h/EC50、C48 h/EC50、TimeHigh（1×EC50、3×EC50、5×EC50、
10×EC50）9）］8）と投与開始 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）の低下量の相関性が検討され、
C48 h/EC50、TimeHigh（5×EC50 及び 10×EC50）、AUC0-48 h/EC50 で他の PK パラメータよりも相関が高く、
申請者は、投与期間を通じて本薬の血漿中濃度を維持することの重要性が示唆されたと説明している。
本試験において、投与開始 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）を 1 log10、2 log10 及び 3 log10
減少させたときの本薬の C48 h/EC50 は、それぞれ 0.769、3.78 及び 14.7 であり、当該値とヒト又はマウス
血清 100%存在下における EC50［それぞれ 3.02 又は 3.93 μmol/L（推定値）］（3.1.2.2 参照）より算出さ
れた、肺内ウイルス力価を 1 log10、2 log10 及び 3 log10 減少させるために必要な C48 h は、ヒトで 1.24、6.09
及び 23.7 µg/mL、マウスで 1.61、7.90 及び 30.7 µg/mL であった。
3.1.5.3
SARS-CoV-2 感染マウスにおける本薬遅延投与による治療効果（CTD 4.2.1.1-18）
BALB/c マウス（溶媒群雌 8 例、本薬群各雌 12 例）に SARS-CoV-2［1.00×103 TCID50/個体、SARSCoV-2 MA-P1010）株］を経鼻接種した 24 時間後から、溶媒 6）又は本薬 4～32 mg/kg を 1 日 2 回 5 日間経
口投与したときの、ウイルス接種から 14 日間の体重変化率、生存率及び生存期間が検討された。溶媒群
と比較して、本薬群において用量依存的な体重減少の抑制が認められ、ウイルス接種 14 日後の体重は、
溶媒群ではウイルス接種前の 86.4%であったのに対し、本薬群では、ウイルス接種前の 94.6～100.1%で
あった。また、溶媒群と比較して、本薬群のいずれの用量においても生存率の改善及び生存期間の延長
が認められ、溶媒群のウイルス接種 14 日後における生存率は 37.5%であったのに対し、本薬群の 4 mg/kg
投与群では 91.7%であり、8、16 及び 32 mg/kg 投与群では 100%であった。
EC50 を超える血漿中本薬濃度を維持する時間
EC50：マウス血清 100%存在下における本薬の EC50（3.93 μmol/L、推定値）（3.1.2.2 参照）が用いられた。
9）
1×EC50、3×EC50、5×EC50、10×EC50 を超える血漿中本薬濃度を維持する時間
10）
hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020 のマウス馴化株
7）
8）
11
ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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株（gamma 株）］を経鼻接種した直後から、本薬 2～64 mg/kg を単回経口投与したときの PK パラメー
タ（Cmax/EC50、AUC0-24 h/EC50、C24 h/EC50、TimeHigh7））8）と投与開始 24 時間後の肺組織内ウイルス力価
（TCID50）の低下量の相関性が検討され、Cmax/EC50 及び AUC0-24 h/EC50 で他の PK パラメータよりも相関
が高かった。
3.1.5.2
SARS-CoV-2 感染マウスにおける本薬遅延投与の抗ウイルス活性及び PK/PD 解析（CTD 4.2.1.1-
17）
BALB/c マウス（各群雌 5 例）に SARS-CoV-2［1.00×104 TCID50/個体、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021 株
（gamma 株）］を経鼻接種した 24 時間後から、溶媒 6）若しくは本薬 8～64 mg/kg を 1 日 2 回、本薬 8～
64 mg/kg を 1 日 3 回、本薬 16～64 mg/kg を 1 日 1 回 2 日間経口投与、又は接種した 24 時間後に本薬 32
～64 mg/kg を単回経口投与したときの、投与開始 24 時間及び 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）
が検討され、単回投与群を除き、投与開始 24 時間及び 48 時間後のいずれにおいても用量依存的な減少
が認められた。
また、PK パラメータ［Cmax/EC50、AUC0-48 h/EC50、C48 h/EC50、TimeHigh（1×EC50、3×EC50、5×EC50、
10×EC50）9）］8）と投与開始 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）の低下量の相関性が検討され、
C48 h/EC50、TimeHigh（5×EC50 及び 10×EC50）、AUC0-48 h/EC50 で他の PK パラメータよりも相関が高く、
申請者は、投与期間を通じて本薬の血漿中濃度を維持することの重要性が示唆されたと説明している。
本試験において、投与開始 48 時間後の肺組織内ウイルス力価（TCID50）を 1 log10、2 log10 及び 3 log10
減少させたときの本薬の C48 h/EC50 は、それぞれ 0.769、3.78 及び 14.7 であり、当該値とヒト又はマウス
血清 100%存在下における EC50［それぞれ 3.02 又は 3.93 μmol/L（推定値）］（3.1.2.2 参照）より算出さ
れた、肺内ウイルス力価を 1 log10、2 log10 及び 3 log10 減少させるために必要な C48 h は、ヒトで 1.24、6.09
及び 23.7 µg/mL、マウスで 1.61、7.90 及び 30.7 µg/mL であった。
3.1.5.3
SARS-CoV-2 感染マウスにおける本薬遅延投与による治療効果（CTD 4.2.1.1-18）
BALB/c マウス（溶媒群雌 8 例、本薬群各雌 12 例）に SARS-CoV-2［1.00×103 TCID50/個体、SARSCoV-2 MA-P1010）株］を経鼻接種した 24 時間後から、溶媒 6）又は本薬 4～32 mg/kg を 1 日 2 回 5 日間経
口投与したときの、ウイルス接種から 14 日間の体重変化率、生存率及び生存期間が検討された。溶媒群
と比較して、本薬群において用量依存的な体重減少の抑制が認められ、ウイルス接種 14 日後の体重は、
溶媒群ではウイルス接種前の 86.4%であったのに対し、本薬群では、ウイルス接種前の 94.6～100.1%で
あった。また、溶媒群と比較して、本薬群のいずれの用量においても生存率の改善及び生存期間の延長
が認められ、溶媒群のウイルス接種 14 日後における生存率は 37.5%であったのに対し、本薬群の 4 mg/kg
投与群では 91.7%であり、8、16 及び 32 mg/kg 投与群では 100%であった。
EC50 を超える血漿中本薬濃度を維持する時間
EC50：マウス血清 100%存在下における本薬の EC50（3.93 μmol/L、推定値）（3.1.2.2 参照）が用いられた。
9）
1×EC50、3×EC50、5×EC50、10×EC50 を超える血漿中本薬濃度を維持する時間
10）
hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020 のマウス馴化株
7）
8）
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ゾコーバ錠 125 mg_塩野義製薬株式会社_審査報告書
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