本剤の局所刺激性は、マウスにおける反復筋肉内投与毒性試験（CTD 4.2.3.2.1）の結果から評価され、
本剤投与部位に回復性のある軽度の炎症が認められている。
5.R 機構における審査の概略
提出された資料及び以下の検討より、機構は、本剤の毒性に特段の問題はないと判断した。

5.R.1

生殖細胞への影響について

機構は、本剤投与による生殖細胞の染色体への組込みリスクについて説明を求め、申請者は以下のよ
うに説明した。
一般にアデノウイルスベクターは宿主細胞染色体への組込み能（組込み機構）を持たないため、非組
込み型のベクターとされているが（Nature 1997; 389: 239-42）、高用量のアデノウイルスベクターを用い
た in vitro 試験や in vivo 試験では、形質転換細胞株、初代培養細胞、肝臓等において、低頻度（1×10-3
～1×10-6 vp /細胞）ではあるものの、アデノウイルスベクターDNA の染色体への組込みが報告されてい
る（J Virol 1999; 73: 6141-6、Proc Nat Acad Sci USA 2005; 102: 13628-33、J Gene Med 2008; 10: 1176-89、J
Virol 2005; 79: 10999-1013）。しかしながら、生殖細胞については、アデノウイルスベクターは精子細胞
に感染しないこと（Exp Cell Res 2006; 312: 817-30）、精祖細胞に感染するが染色体には組み込まれない
こと（Proc Nat Acad Sci USA 2007; 104: 2596-601）、精巣内に投与しても次世代の動物にベクターDNA は
伝達されないこと（Fertil Steril 2008; 89: 1448-54）、及び子宮動脈内に投与しても卵母細胞に感染しない
こと（Gene Ther 2003; 10: 580-4）が報告されている。また、定量的 PCR 法（定量下限：50 copies/reaction）
を用いた生体内分布試験（4.1 項参照）では、本剤（3.7×1010 vp /マウス）の筋肉内投与により、本剤由
来の DNA 断片の分布は雌雄生殖器（精巣・卵巣）で定量限界未満であったこと、及び本剤の感染性ウイ
ルス粒子比が約 300 vp/ifu

12)

であることを考慮すると、本剤が筋肉内投与によって生殖器に分布し、生

殖細胞に感染するリスクは極めて低いと考える。以上を踏まえると、本剤投与による生殖細胞の染色体
への組込みリスクは認められないと考える。
機構は、申請者の説明を了承した。

生物薬剤学試験及び関連する分析法、臨床薬理試験に関する資料並びに機構における審査の概略
6.1

生物薬剤学試験及び関連する分析法

被験者のベースライン時の血清反応の評価において、血清中の抗ヌクレオタンパク質抗体が電気化学
発光法を用いたイムノアッセイにより測定された。液性免疫の評価において、被験者の血清中の抗 S タ
ンパク質抗体がマルチプレックス電気化学発光法、中和抗体がシュードウイルス又は SARS-CoV-2 の実
ウイルス（Victoria/1/2020 株）を用いた中和試験法により測定された。また、細胞性免疫の評価において、
被験者の血液より末梢血単核球が分離され、Th1 サイトカイン（IFN-γ、IL-2 及び TNF-α）及び Th2 サイ
トカイン（IL-4 及び IL-13）が細胞内サイトカイン染色法により、IFN-γ が ELISpot 法により測定された。
COVID-19 のウイルス学的な確定検査には RT-PCR 法又は TMA 法が用いられた。

12) 臨床試験に用いた本剤中のウイルス粒子量は 4.0～6.0×1010 vp/dose、ウイルスゲノムコピー数は 2.9～4.7×1010 copies/dose であった
（CTD 5.3.4.4.1）。

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バキスゼブリア筋注_アストラゼネカ株式会社_特例承認に係る報告書

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