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参考資料１ コスタイベ筋注用 審議結果報告書 (17 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_43635.html |
| 出典情報 | 薬事審議会 血液事業部会安全技術調査会（令和6年度第2回 9／27）《厚生労働省》 |
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表 7 ウサギに ARCT-021 を 40 µg 反復筋肉内投与後の ATX-126 の血漿及び組織中濃度
雌雄
ATX-126 濃度（平均値±標準偏差）
組織
（血漿：ng/mL、組織 ng/g）
1 回目投与後 31 日目
1 回目投与後 57 日目
BLOQ
血漿
雄
47.2±13.5 a)
BLOQ
雌
114.1±51.6
b)
a)
BLOQ
雄
筋肉（投与部位 2）
1060
a)
雌
2000
722 a)
b)
a)
BLOQ
雄
筋肉（投与部位 3）
22200.0±3111.3
BLOQ
雌
875 a)
BLOQ
BLOQ
腸間膜リンパ節
雄
BLOQ
雌
357 a)
肝臓
雄
3448.0±288.3
5160.0±1909.2
雌
4476.0±895.8
3280.0±537.4
脾臓
雄
5426.0±3074.7
5060.0±919.2
雌
4166.0±1616.7
3255±1237.4
a)
卵巣
雌
442.0±168.3
455.0±171.7
イタリック：1 測定値のみ利用可能だったため正確には平均値ではない。
a) 1 つ以上の検体で定量下限未満。
b) 本剤 3 回投与のうち、投与部位 2 は 1 回目と 3 回目の、投与部位 3 は 2 回目の投与部位。
4.3 代謝（CTD4.2.2.4-01～4.2.2.4-03、参考）
mRNA-2002 及び S タンパク質の代謝を評価する試験は実施されていないが、mRNA-2002 は小さなオ
リゴマー及びモノヌクレオチドに、S タンパク質はペプチド及びアミノ酸に分解されると予想される。
また、LNP の構成成分である DSPC、コレステロール及び PEG2000-DMG は、既承認薬で使用実績があ
ることから、これら添加物の代謝を評価する試験は実施されていない。
LNP の構成成分のうち、新規の脂質 ATX-126 の代謝は、マウス、ウサギ、サル及びヒトの肝ミクロソ
ーム及び肝細胞、ラット、ウサギ及びヒトの肝 S9、並びにウサギ血漿とインキュベーションすることに
より in vitro で評価し、マウスの血漿、尿、胆汁及び肝臓試料を用いて in vivo でも評価した。主な試験の
概要を以下に示す。
ATX-126 をヒトの肝ミクロソーム、肝 S9 及び肝細胞とインキュベーションしたとき、酸化及び脱水
素化による 2 種類の代謝物が生成した。
ヒト試料とのインキュベーションで同定された全ての代謝物は、
マウス及びサルのインキュベーションでも検出されたが、ラットでは検出されなかった。
これらの in vitro
試験では、親化合物の ATX-126 はいずれの種でも最も豊富な化合物関連成分として検出され、ATX-126
のターンオーバーは非常に低いことが示された。また、マウスに ATX-126 と siRNA を含む LNP 製剤
（ATX-LNP siRNA 18）を単回静脈内投与し、投与後 24 時間に採取した血漿、尿、胆汁及び肝臓試料を用
いて、ATX-126 の in vivo 代謝を検討したところ、エステル加水分解、酸化、N-脱メチル化又は脱水素化
による 7 種類の代謝物が同定された。7 種類全ての代謝物が尿中に排泄され、血漿、胆汁又は肝臓で同
定された 4 種類全ての代謝物は、血漿で 5～20%であった代謝物 1 種を除き、5%未満であった。
4.4 排泄
排泄に関する試験は実施されていない。
4.R 機構における審査の概略
機構は、提出された試験成績及び以下の検討より、本剤に関する非臨床薬物動態に特段の問題はない
と判断した。
18）非標的 siRNA を含む LNP 製剤、LNP の成分は本剤と同じ。
12
コスタイベ筋注用＿Meiji Seika ファルマ株式会社＿審査報告書
表 7 ウサギに ARCT-021 を 40 µg 反復筋肉内投与後の ATX-126 の血漿及び組織中濃度
雌雄
ATX-126 濃度（平均値±標準偏差）
組織
（血漿：ng/mL、組織 ng/g）
1 回目投与後 31 日目
1 回目投与後 57 日目
BLOQ
血漿
雄
47.2±13.5 a)
BLOQ
雌
114.1±51.6
b)
a)
BLOQ
雄
筋肉（投与部位 2）
1060
a)
雌
2000
722 a)
b)
a)
BLOQ
雄
筋肉（投与部位 3）
22200.0±3111.3
BLOQ
雌
875 a)
BLOQ
BLOQ
腸間膜リンパ節
雄
BLOQ
雌
357 a)
肝臓
雄
3448.0±288.3
5160.0±1909.2
雌
4476.0±895.8
3280.0±537.4
脾臓
雄
5426.0±3074.7
5060.0±919.2
雌
4166.0±1616.7
3255±1237.4
a)
卵巣
雌
442.0±168.3
455.0±171.7
イタリック：1 測定値のみ利用可能だったため正確には平均値ではない。
a) 1 つ以上の検体で定量下限未満。
b) 本剤 3 回投与のうち、投与部位 2 は 1 回目と 3 回目の、投与部位 3 は 2 回目の投与部位。
4.3 代謝（CTD4.2.2.4-01～4.2.2.4-03、参考）
mRNA-2002 及び S タンパク質の代謝を評価する試験は実施されていないが、mRNA-2002 は小さなオ
リゴマー及びモノヌクレオチドに、S タンパク質はペプチド及びアミノ酸に分解されると予想される。
また、LNP の構成成分である DSPC、コレステロール及び PEG2000-DMG は、既承認薬で使用実績があ
ることから、これら添加物の代謝を評価する試験は実施されていない。
LNP の構成成分のうち、新規の脂質 ATX-126 の代謝は、マウス、ウサギ、サル及びヒトの肝ミクロソ
ーム及び肝細胞、ラット、ウサギ及びヒトの肝 S9、並びにウサギ血漿とインキュベーションすることに
より in vitro で評価し、マウスの血漿、尿、胆汁及び肝臓試料を用いて in vivo でも評価した。主な試験の
概要を以下に示す。
ATX-126 をヒトの肝ミクロソーム、肝 S9 及び肝細胞とインキュベーションしたとき、酸化及び脱水
素化による 2 種類の代謝物が生成した。
ヒト試料とのインキュベーションで同定された全ての代謝物は、
マウス及びサルのインキュベーションでも検出されたが、ラットでは検出されなかった。
これらの in vitro
試験では、親化合物の ATX-126 はいずれの種でも最も豊富な化合物関連成分として検出され、ATX-126
のターンオーバーは非常に低いことが示された。また、マウスに ATX-126 と siRNA を含む LNP 製剤
（ATX-LNP siRNA 18）を単回静脈内投与し、投与後 24 時間に採取した血漿、尿、胆汁及び肝臓試料を用
いて、ATX-126 の in vivo 代謝を検討したところ、エステル加水分解、酸化、N-脱メチル化又は脱水素化
による 7 種類の代謝物が同定された。7 種類全ての代謝物が尿中に排泄され、血漿、胆汁又は肝臓で同
定された 4 種類全ての代謝物は、血漿で 5～20%であった代謝物 1 種を除き、5%未満であった。
4.4 排泄
排泄に関する試験は実施されていない。
4.R 機構における審査の概略
機構は、提出された試験成績及び以下の検討より、本剤に関する非臨床薬物動態に特段の問題はない
と判断した。
18）非標的 siRNA を含む LNP 製剤、LNP の成分は本剤と同じ。
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コスタイベ筋注用＿Meiji Seika ファルマ株式会社＿審査報告書