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【資料No.1】2.5_臨床に関する概括資料 (48 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_29325.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会（令和4年度第5回 11／22）、医薬品第二部会（令和4年度第13回 11／22）（合同開催）《厚生労働省》 |
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S-217622
2.5 臨床に関する概括評価
のみ負荷用量 750 mg，その後 Day 2～5 に維持用量 250 mg を 1 日 1 回空腹時反復経口投与し，
デキサメタゾン 1 mg を Day 5 に併用投与したときのデキサメタゾンとの薬物相互作用を予測
した．ミダゾラムと同様，計 100 例 (10 試験，各 10 例) のシミュレーションを実施した結果，
S-217622 併用投与時のデキサメタゾンの AUC0-inf のデキサメタゾン単独投与時に対する幾何平
均の比は 3.23 であり，T1211 試験で得られた臨床試験結果 (3.47，表 2.5.3.3-2 参照) と同程度
であった (表 2.5.3.3-4 参照)．以上の結果から，構築した S-217622 の PBPK モデルを用いて
S-217622 が CYP3A 基質の薬物動態に与える影響を予測可能であると判断し，S-217622 を申請
用法用量 (投与 1 日目のみ負荷用量 375 mg，その後投与 2～5 日目に維持用量 125 mg 投与の 1
日 1 回反復経口投与) で投与し，ミダゾラム 2 mg を Day 5 に併用投与したときのミダゾラムと
の薬物相互作用を予測した．その結果，S-217622 併用投与時のミダゾラムの AUC0-inf はミダゾ
ラム単独投与時と比較して 3.83 倍に増大すると予測され，S-217622 は申請用法用量においては
CYP3A の中程度の阻害剤であることが示された．また，同じ条件でデキサメタゾン 1 mg を
Day 5 に併用投与したときのデキサメタゾンとの薬物相互作用を予測した結果，S-217622 併用
投与時のデキサメタゾンの AUC0-inf はデキサメタゾン単独投与時と比較して 2.49 倍に増大する
と予測された (表 2.5.3.3-5 参照)．
表 2.5.3.3-4
ミダゾラム及びデキサメタゾンの薬物動態に及ぼす S-217622 併用投与
(Day 1 のみ負荷用量 750 mg，その後 Day 2～6 あるいは Day 2～5 に維持用量
250 mg を 1 日 1 回空腹時反復経口投与) による影響の予測結果
CYP3A substrate
S-217622 Dose
Midazolam
750 mg on Day 1,
250 mg on Days 2 to 6,
Suspension
Substrate
Dosing
Day 6
Day 5
Dexamethasone
750 mg on Day 1,
250 mg on Days 2 to 5,
Tablet
Day 9
Day 14
Simulated/
Observed
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=8)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Cmax Ratioc
AUC0-inf Ratioc
2.69
(2.28, 3.40)
2.7763
(2.3341, 3.3022)
1.46
(1.41, 1.53)
1.4737
(1.3037, 1.6660)
1.37
(1.34, 1.44)
1.2376
(1.0948, 1.3991)
1.23
(1.17, 1.27)
1.1725
(1.0372, 1.3255)
8.85
(6.69, 11.21)
8.8002
(6.7061, 11.5484)
3.23
(2.91, 3.76)
3.4666
(3.2318, 3.7184)
2.46
(2.21, 2.81)
2.3769
(2.2263, 2.5377)
1.75
(1.55, 1.94)
1.5792
(1.4704, 1.6960)
a
Geometric mean value for all participants (range of geometric mean values for virtual 10 trials).
b
Geometric least squares mean for Cmax and AUC, Geometric least squares mean (90% confidence interval) for ratio.
c
Ratio of Cmax or AUC0-inf of each CYP3A substrate with to without S-217622.
出典：5.3.3.4-01_S-217622-CPK-011-C_Table 8，Table 9 改変
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2.5 臨床に関する概括評価
のみ負荷用量 750 mg，その後 Day 2～5 に維持用量 250 mg を 1 日 1 回空腹時反復経口投与し，
デキサメタゾン 1 mg を Day 5 に併用投与したときのデキサメタゾンとの薬物相互作用を予測
した．ミダゾラムと同様，計 100 例 (10 試験，各 10 例) のシミュレーションを実施した結果，
S-217622 併用投与時のデキサメタゾンの AUC0-inf のデキサメタゾン単独投与時に対する幾何平
均の比は 3.23 であり，T1211 試験で得られた臨床試験結果 (3.47，表 2.5.3.3-2 参照) と同程度
であった (表 2.5.3.3-4 参照)．以上の結果から，構築した S-217622 の PBPK モデルを用いて
S-217622 が CYP3A 基質の薬物動態に与える影響を予測可能であると判断し，S-217622 を申請
用法用量 (投与 1 日目のみ負荷用量 375 mg，その後投与 2～5 日目に維持用量 125 mg 投与の 1
日 1 回反復経口投与) で投与し，ミダゾラム 2 mg を Day 5 に併用投与したときのミダゾラムと
の薬物相互作用を予測した．その結果，S-217622 併用投与時のミダゾラムの AUC0-inf はミダゾ
ラム単独投与時と比較して 3.83 倍に増大すると予測され，S-217622 は申請用法用量においては
CYP3A の中程度の阻害剤であることが示された．また，同じ条件でデキサメタゾン 1 mg を
Day 5 に併用投与したときのデキサメタゾンとの薬物相互作用を予測した結果，S-217622 併用
投与時のデキサメタゾンの AUC0-inf はデキサメタゾン単独投与時と比較して 2.49 倍に増大する
と予測された (表 2.5.3.3-5 参照)．
表 2.5.3.3-4
ミダゾラム及びデキサメタゾンの薬物動態に及ぼす S-217622 併用投与
(Day 1 のみ負荷用量 750 mg，その後 Day 2～6 あるいは Day 2～5 に維持用量
250 mg を 1 日 1 回空腹時反復経口投与) による影響の予測結果
CYP3A substrate
S-217622 Dose
Midazolam
750 mg on Day 1,
250 mg on Days 2 to 6,
Suspension
Substrate
Dosing
Day 6
Day 5
Dexamethasone
750 mg on Day 1,
250 mg on Days 2 to 5,
Tablet
Day 9
Day 14
Simulated/
Observed
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=8)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Simulateda
(N=10×10)
Observedb
(N=14)
Cmax Ratioc
AUC0-inf Ratioc
2.69
(2.28, 3.40)
2.7763
(2.3341, 3.3022)
1.46
(1.41, 1.53)
1.4737
(1.3037, 1.6660)
1.37
(1.34, 1.44)
1.2376
(1.0948, 1.3991)
1.23
(1.17, 1.27)
1.1725
(1.0372, 1.3255)
8.85
(6.69, 11.21)
8.8002
(6.7061, 11.5484)
3.23
(2.91, 3.76)
3.4666
(3.2318, 3.7184)
2.46
(2.21, 2.81)
2.3769
(2.2263, 2.5377)
1.75
(1.55, 1.94)
1.5792
(1.4704, 1.6960)
a
Geometric mean value for all participants (range of geometric mean values for virtual 10 trials).
b
Geometric least squares mean for Cmax and AUC, Geometric least squares mean (90% confidence interval) for ratio.
c
Ratio of Cmax or AUC0-inf of each CYP3A substrate with to without S-217622.
出典：5.3.3.4-01_S-217622-CPK-011-C_Table 8，Table 9 改変
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