276 軟骨無形成症
○ 概要
１．概要
軟骨無形成症は四肢短縮型低身長症を呈する骨系統疾患の代表で、およそ２万出生に１人の割合で
発生する。特徴的な身体所見と X 線像から診断は容易であるが有効な治療法はない。成人身長は男性
で約 130cm、女性で約 125cm124cm と低く著明な四肢短縮のため、患者は日常生活で様々な制約をう
ける。脊柱管狭窄のため中高年になると両下肢麻痺を呈したり、下肢アライメントの異常による変形性
関節症を発症し歩行障害を生じたりすることが少なくない。
２．原因
原因遺伝子は染色体領域 4p16.3 に存在する FGFR3（線維芽細胞増殖因子受容体３）である。遺伝様
式は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）であるが、約 90％以上は新規突然変異によるものとされ、健康な両
親から生まれる。患者の 95％に FGFR3 の G380R 点変異（380 番目のグリシンがアルギニンに置換され
る変異）をみとめる。FGFR3 の構造は、細胞外領域、膜貫通領域、細胞内領域（チロシンキナーゼドメイ
ンを含む）の３つの部分に分けられるが、本症の点変異は膜貫通領域に存在する。一方、同じ FGFR3 の
チロシンキナーゼドメインに存在する点変異（N540K 点変異が代表的）では軟骨低形成症となる。FGFR3
のシグナルは軟骨細胞の増殖に対し抑制的に作用するが、本症の原因となる変異型 FGFR3 は受容体
シグナルが恒常的に活性化される機能獲得型変異であり、軟骨細胞の分化が促進され内軟骨性骨化
の異常を来し長管骨の成長障害、頭蓋底の低形成などを生じると考えられている。
３．症状
出生時から四肢短縮を認めるが、出生身長は、さほど小さくはない。成長とともに低身長が目立つよ
うになり、成長期の身長増加は小さい。成人身長は男性で約 130cm、女性で約 125cm である。顔貌の特
徴は出生時からみられる。乳幼児期（３歳頃まで）に問題になるのは、大後頭孔狭窄及び頭蓋底の低形
成による症状である。大後頭孔狭窄では延髄や上位頸髄の圧迫により、頚部の屈曲制限、後弓反張、
四肢麻痺、深部腱反射の亢進、下肢のクローヌス、中枢性無呼吸がみられる。水頭症も２歳までに生じ
る可能性がもっとも高い。無呼吸、呼吸障害は中枢性と鼻咽頭狭窄による閉塞性の要因から生じる。胸
郭の低形成が高度な場合、拘束性肺疾患や呼吸器感染症の反復、重症化も問題になる。中耳炎の罹
患も多く、本症の約 90％で２歳までに発症する。多くは慢性中耳炎に移行し、30～40％で伝音性難聴を
伴う。脊柱管狭窄は必発であり、小児期に症状が発現することはまれであるが、成長とともに狭窄が増
強し、しびれ、脱力、間欠性跛行、下肢麻痺、神経因性膀胱による排尿障害などを呈することが多い。側
彎や亀背などの脊柱障害や、腰痛、下肢痛もしばしばみられる。乳児期に運動発達の遅延はあるが知
能は正常である。このほか、咬合不整、歯列不整がみられる。